Laut einer neuen Studie, die in eLife veröffentlicht wurde, können sich Zellen mit einer funktionierenden molekularen Uhr besser an Änderungen der Glukoseversorgung anpassen und sich schneller von einem langfristigen Hunger erholen. Diese Entdeckung hilft, zu erklären, warum Veränderungen des circadianen Rhythmus des Körpers, wie Nachtschichtarbeit und Jetlag, das Risiko für Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes erhöhen können.

Wie sich Glukosemangel auf die circadiane Uhr auswirkt

Circadiane Uhren sind eng mit dem Stoffwechsel verbunden: Einerseits moduliert die Uhr rhythmisch viele Stoffwechselwege, andererseits beeinflussen Nährstoffe und Stoffwechselreize die Funktion der Uhr. Dies wird durch fein abgestimmte Rückkopplungsschleifen erreicht, bei denen einige positive Komponenten der Uhr andere aktivieren, und diese dann die ursprünglichen aktivierenden Komponenten negativ rückkoppeln. Da Glukose so viele Signalwege beeinflusst, wird angenommen, dass ein Glukosemangel die Rückkopplungsschleifen in der circadianen Uhr herausfordern und ihre Fähigkeit, einen konstanten Rhythmus aufrechtzuerhalten, behindern könnte. Die Forscher wollten untersuchen, wie sich chronischer Glukoseentzug auf die molekulare Uhr auswirkt, und welche Rolle die Uhr bei der Anpassung an Hunger spielt.

Anhand des Pilzes Neurospora crassa als Modell untersuchte das Team zunächst, wie sich ein 40-stündiger Glukosemangel auf zwei zentrale Uhrenkomponenten auswirkte, die als White Collar Complex (WCC) bezeichnet werden und aus zwei Untereinheiten WC-1 und 2 sowie Frequency (FRQ) bestehen. Sie fanden heraus, dass die Werte von WC1 und 2 allmählich auf etwa 15 % und 20 % der ursprünglichen Werte vor dem Hungern abnahmen, während die FRQ-Werte gleich blieben, aber durch die Hinzufügung vieler Phosphatgruppen verändert wurden (ein Prozess, der als Hyperphosphorylierung bezeichnet wird). Normalerweise hindert Hyperphosphorylierung FRQ daran, die WCC-Aktivität zu hemmen – daher spekulierten die Autoren, dass die höhere Aktivität den Abbau des WCC beschleunigen könnte. Als sie sich die nachgelagerten Aktionen von WCC ansahen, gab es kaum einen Unterschied zwischen den ausgehungerten Zellen und denen, die noch in Glukose wuchsen. Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass die circadiane Uhr immer noch gut funktionierte und die rhythmische Expression zellulärer Gene während des Glukosemangels antreibt.

Um die Bedeutung der molekularen Uhr bei der Anpassung an Glukosemangel weiter zu untersuchen, verwendete das Team einen Neurospora-Stamm, dem die WC-1-Domäne von WCC fehlte. Anschließend verglichen sie das Ausmaß der Genexpression nach Glukosemangel mit Neurospora, die eine intakte molekulare Uhr enthielten. Sie fanden heraus, dass ein langfristiger Glukosemangel mehr als 20 % der kodierenden Gene beeinflusste und dass 1.377 dieser 9.758 kodierenden Gene (13 %) stammspezifische Veränderungen zeigten, je nachdem, ob die Zellen eine molekulare Uhr hatten oder nicht. Das bedeutet, dass die Uhr eine wichtige Maschinerie für die Reaktion der Zellen auf einen Glukosemangel ist.

Innere Uhr reguliert Stoffwechsel und Gesundheit

Als nächstes untersuchte das Team, ob eine funktionierende Uhr wichtig ist, damit sich die Zellen nach einem Glukosemangel erholen können. Sie fanden heraus, dass das Wachstum von Neurospora-Zellen, denen ein funktioneller FRQ oder WCC fehlt, signifikant langsamer war als das von normalen Zellen, wenn Glukose hinzugefügt wurde, was darauf hindeutet, dass eine funktionierende Uhr die Regeneration der Zellen unterstützt. Als sie das in Neurospora verwendete Glukosetransportsystem untersuchten, stellten sie außerdem fest, dass Zellen, denen eine funktionierende Uhr fehlt, nicht in der Lage waren, die Produktion eines entscheidenden Glukosetransporters anzuwählen, um mehr Nährstoffe in die Zelle zu bringen.

Laut den Forschern deuten die signifikanten Unterschiede zwischen dem Erholungsverhalten von Pilzstämmen mit und ohne funktionierende molekulare Uhren darauf hin, dass die Anpassung an sich ändernde Nährstoffverfügbarkeit effizienter ist, wenn eine circadiane Uhr in einer Zelle arbeitet. Dies lässt darauf schließen, dass die Komponenten der Uhr einen großen Einfluss auf das Gleichgewicht der Energiezustände in den Zellen haben, und unterstreicht die Bedeutung der inneren Uhr für die Regulierung des Stoffwechsels und der Gesundheit.