Unter Verwendung winziger, künstlich hergestellter Leberorganen, die aus Zellen menschlicher Spender stammen, fanden Forscher heraus, dass viele Gene, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, unter circadianer Kontrolle stehen. Diese circadianen Schwankungen wirken sich darauf aus, wie viel von einem Medikament verfügbar ist und wie effektiv der Körper es abbauen kann. So fanden sie beispielsweise heraus, dass Enzyme, die Tylenol und andere Medikamente abbauen, zu bestimmten Tageszeiten in größerer Menge vorhanden sind. Die Verabreichung von Arzneimitteln zu unterschiedlichen Tageszeiten könnte sich erheblich darauf auswirken, wie sie in der Leber verstoffwechselt werden. Insgesamt identifizierten die Forscher mehr als 300 Lebergene, die einer circadianen Uhr folgen, darunter viele, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, aber auch andere Funktionen wie Entzündungen.

Die Analyse dieser Rhythmen könnte den Forschern helfen, bessere Dosierungspläne für bestehende Medikamente zu entwickeln. Eine der ersten Anwendungen dieser Methode könnte die Feinabstimmung von bereits zugelassenen Medikamenten sein, um ihre Wirksamkeit zu maximieren und ihre Toxizität zu minimieren. Die Studie zeigte auch, dass die Leber zu bestimmten Zeitpunkten im circadianen Zyklus, wenn weniger Entzündungsproteine produziert werden, anfälliger für Infektionen wie Malaria ist. Bhatia ist der Hauptautor der neuen Studie, die in Science Advances veröffentlicht wurde. Die Hauptautorin der Studie ist Sandra March, wissenschaftliche Mitarbeiterin am IMES.

Wie circadiane Zyklen die Leberfunktion beeinflussen

Es wird geschätzt, dass etwa 50 Prozent der menschlichen Gene einem circadianen Zyklus folgen, und viele dieser Gene sind in der Leber aktiv. Die Erforschung der Auswirkungen dieser Zyklen auf die Leberfunktion war bisher jedoch schwierig, da viele dieser Gene bei Mäusen und Menschen nicht identisch sind, so dass Mausmodelle nicht für ihre Untersuchung verwendet werden können. Bhatias Labor hat bereits eine Methode entwickelt, um miniaturisierte Lebern aus Leberzellen (Hepatozyten) von menschlichen Spendern zu züchten. In dieser Studie wollten sie und ihre Kollegen untersuchen, ob diese künstlich hergestellten Lebern ihre eigenen 24-Stunden- Uhren haben.

In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Charles Rice von der Rockefeller University ermittelten sie Kulturbedingungen, die die circadiane Expression eines Uhrengens namens Bmal1 fördern. Dieses Gen, das die zyklische Expression einer Vielzahl von Genen steuert, ermöglichte es den Leberzellen, synchronisierte circadiane Oszillationen zu entwickeln. Anschließend maßen die Forscher 48 Stunden lang alle drei Stunden die Genexpression in diesen Zellen, und konnten so mehr als 300 Gene identifizieren, die in Wellen exprimiert wurden.

Die meisten dieser Gene gruppierten sich in zwei Gruppen – etwa 70 Prozent der Gene erreichten gemeinsam ihren Höhepunkt, während die restlichen 30 Prozent ihren Tiefpunkt erreichten, als die anderen ihren Höhepunkt erreichten. Darunter befanden sich Gene, die an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt sind, darunter der Arzneimittelstoffwechsel, der Glukose- und Fettstoffwechsel sowie verschiedene Immunprozesse. Sobald die manipulierten Lebern diese circadianen Zyklen etabliert hatten, konnten die Forscher sie nutzen, um zu untersuchen, wie circadiane Zyklen die Leberfunktion beeinflussen. Zunächst untersuchten sie, wie sich die Tageszeit auf den Medikamentenstoffwechsel auswirkt, indem sie zwei verschiedene Medikamente untersuchten – Paracetamol (Tylenol) und Atorvastatin, ein Medikament, das zur Behandlung eines hohen Cholesterinspiegels eingesetzt wird.

Wenn Tylenol in der Leber abgebaut wird, wird ein kleiner Teil des Medikaments in ein giftiges Nebenprodukt umgewandelt, das als NAPQI bekannt ist. Die Forscher fanden heraus, dass die Menge des produzierten NAPQI um bis zu 50 Prozent variieren kann, je nachdem, zu welcher Tageszeit das Medikament verabreicht wird. Sie fanden auch heraus, dass Atorvastatin zu bestimmten Tageszeiten eine höhere Toxizität aufweist. Beide Medikamente werden zum Teil von einem Enzym namens CYP3A4 verstoffwechselt, das einen circadianen Zyklus aufweist. CYP3A4 ist an der Verarbeitung von etwa 50 Prozent aller Medikamente beteiligt, so dass die Forscher nun planen, weitere dieser Medikamente mit ihren Lebermodellen zu testen.

Die MIT-Forscher arbeiten nun mit Kollegen zusammen, um ein Krebsmedikament zu analysieren, von dem sie vermuten, dass es von den circadianen Zyklen beeinflusst wird, und sie hoffen, untersuchen zu können, ob dies auch für Medikamente gilt, die zur Schmerzbehandlung eingesetzt werden.

Anfälligkeit für Infektionen

Viele der Lebergene, die ein circadianes Verhalten zeigen, sind an Immunreaktionen wie Entzündungen beteiligt, so dass sich die Forscher fragten, ob diese Variation die Anfälligkeit für Infektionen beeinflussen könnte. Um diese Frage zu beantworten, setzten sie die manipulierten Lebern zu verschiedenen Zeitpunkten des circadianen Zyklus Plasmodium falciparum aus, einem Parasiten, der Malaria verursacht. Diese Studien ergaben, dass die Lebern nach der Exposition zu verschiedenen Tageszeiten mit größerer Wahrscheinlichkeit infiziert wurden. Dies ist auf Unterschiede in der Expression von Genen zurückzuführen, die als interferonstimulierte Gene bezeichnet werden und zur Unterdrückung von Infektionen beitragen.

Die Forscher vermuten, dass diese zyklischen Schwankungen darauf zurückzuführen sind, dass die Leber ihre Reaktion auf Krankheitserreger nach den Mahlzeiten dämpft, wenn sie normalerweise einem Zustrom von Mikroorganismen ausgesetzt ist, die eine Entzündung auslösen könnten, auch wenn sie eigentlich nicht schädlich sind. Bhatias Labor macht sich diese Zyklen nun zunutze, um Infektionen zu untersuchen, die sich in künstlich hergestellten Lebern normalerweise nur schwer etablieren lassen, darunter auch Malariainfektionen, die durch andere Parasiten als Plasmodium falciparum verursacht werden.

Dies ist für die Forschung sehr wichtig, denn allein durch die Einrichtung des Systems und die Wahl des richtigen Infektionszeitpunkts können die Experten die Infektionsrate ihrer Kultur um 25 Prozent erhöhen und so Medikamentenuntersuchungen ermöglichen, die sonst nicht durchführbar wären.