Separando i benefici terapeutici dagli effetti negativi dei farmaci noti per l’obesità, i ricercatori del Monell Chemical Senses Center hanno trovato una popolazione di neuroni nel cervello che controlla l’assunzione di cibo senza causare nausea nei modelli animali. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, descrive due circuiti neurali distinti che controllano effetti diversi dello stesso farmaco. I farmaci studiati sono tra i più efficaci per la perdita di peso, noti come agonisti a lunga durata d’azione del recettore del peptide glucagone-simile 1 (GLP1R), che innescano risposte neurochimiche attraverso recettori espressi nell’organismo.

I neuroni che mediano la sazietà e la nausea agiscono in modo diverso

Uno dei farmaci più efficaci e popolari a base di GLP1 – chiamato semaglutide e commercializzato come Ozempic® e Wegovy® – ha ottenuto risultati impressionanti in termini di perdita di peso negli studi clinici. L’obesità è un problema mondiale, con un numero sempre maggiore di persone che lottano contro il peso in eccesso. Secondo l’autrice principale dello studio, Amber L. Alhadeff, PhD, Monell Assistant Member, uno degli ostacoli al trattamento dell’obesità con i farmaci è rappresentato dagli effetti collaterali, come nausea e vomito. I ricercatori non sapevano se questi spiacevoli effetti collaterali fossero legati o necessari per la perdita di peso.

Per scoprirlo, il team di Monell ha esaminato i circuiti cerebrali che collegano la sensazione di sazietà dopo un pasto ai circuiti che causano l’evitamento del cibo a causa della nausea. Hanno scoperto che i neuroni del retrocervello mediano entrambi gli effetti di questi farmaci anti-obesità e, sorprendentemente, hanno anche scoperto che i singoli neuroni che mediano la sazietà e la nausea sono diversi.

Popolazione di neuroni nel Nucleus Tractus Solitarius come bersaglio di futuri farmaci contro l’obesità

L’imaging a due fotoni dei neuroni GLP1R nel cervelletto di topi vivi ha mostrato che la maggior parte dei singoli neuroni è sintonizzata per rispondere a stimoli nutritivi o negativi, ma non a entrambi. Inoltre, lo studio ha rilevato che i neuroni GLP1R in una parte del cervelletto, chiamata area postrema, sono più sensibili agli stimoli negativi, mentre i neuroni GLP1R in un’altra area, il nucleo tractus solitarius, sono più sensibili agli stimoli nutritivi.

Il team ha poi manipolato separatamente i due gruppi di neuroni GLP1R per capire i loro effetti sul comportamento. Hanno scoperto che l’attivazione dei neuroni del nucleo del tractus solitarius generava sazietà senza comportamenti di avversione, mentre l’attivazione dei neuroni dell’area postrema provocava una forte risposta di avversione. È importante notare che i farmaci anti-obesità hanno ridotto l’assunzione di cibo anche quando la via dell’avversione era inibita.

Questi risultati sorprendenti suggeriscono che la popolazione di neuroni del nucleus tractus solitarius (regione cerebrale responsabile della percezione del gusto) potrebbe essere un bersaglio per futuri farmaci contro l’obesità, in grado di ridurre l’assunzione di cibo senza far sentire male le persone. Lo sviluppo di farmaci sperimentali per l’obesità che attivino selettivamente questa popolazione potrebbe promuovere la perdita di peso evitando effetti collaterali negativi. Secondo gli autori, infatti, il concetto di separazione tra effetti terapeutici ed effetti collaterali a livello di circuito neurale potrebbe teoricamente essere applicato a qualsiasi farmaco con effetti collaterali.