Los investigadores han encontrado una manera de controlar mejor la generación preclínica de neuronas clave que están dañadas en la enfermedad de Parkinson, revelando un nuevo enfoque para una enfermedad para la que no hay cura y pocos tratamientos eficaces.

Método eficaz: Estimular la diferenciación de células madre para producir neuronas en el mesencéfalo

La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurológica más común después de la enfermedad de Alzheimer. Por término medio, entre 1 y 2 de cada 1.000 personas de la población padecen la enfermedad de Parkinson. La enfermedad aparece principalmente después de los 50 años y afecta sobre todo a los hombres mayores. Provoca un deterioro progresivo de la movilidad, dolor, sueño y problemas psicológicos.

Científicos de la Universidad de Toronto utilizaron un anticuerpo para activar selectivamente un receptor en una vía de señalización molecular para el desarrollo de neuronas dopaminérgicas. Estas neuronas producen dopamina, un neurotransmisor importante para la salud cerebral. Investigadores de todo el mundo están trabajando para inducir a las células madre a diferenciarse en neuronas dopaminérgicas para reemplazar las que se pierden en los pacientes de Parkinson. Sin embargo, los esfuerzos se han visto obstaculizados en parte por la incapacidad de dirigirse a receptores y áreas específicas del cerebro.

Los investigadores del presente estudio utilizaron anticuerpos sintéticos que habían desarrollado previamente para dirigirse a la vía de señalización Wnt. Pueden activar selectivamente esta vía de señalización para inducir a las células madre del mesencéfalo a convertirse en neuronas dirigiéndose a receptores específicos de esta vía. El estudio se ha publicado recientemente en la revista Development.

La mayoría de las investigaciones anteriores para activar la vía de señalización Wnt se han basado en un inhibidor de la enzima GSK3. Este método implica múltiples vías de señalización para la proliferación y diferenciación de células madre, lo que puede provocar efectos no deseados en las neuronas recién producidas y la activación de células que no forman parte del objetivo. Los investigadores han desarrollado un método eficaz para estimular la diferenciación de células madre con el fin de producir neuronas en el mesencéfalo. Otro resultado prometedor del estudio fue que la implantación de las neuronas producidas artificialmente en un modelo de roedor con la enfermedad de Parkinson condujo a una mejora en la restricción del movimiento del roedor.

El siguiente paso de los investigadores será continuar con roedores u otros modelos adecuados para comparar los resultados de activar el receptor FZD5 e inhibir GSK3. Estos experimentos confirmarán qué método es más eficaz para mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson antes de los ensayos clínicos.

Mutación genética recién descubierta protege contra la enfermedad de Parkinson

Según un estudio reciente de la Escuela de Gerontología Leonard Davis de la USC, una mutación genética no identificada previamente en una pequeña proteína proporciona una protección significativa contra la enfermedad de Parkinson y abre una nueva dirección para la investigación de tratamientos potenciales.

Se descubrió que la variante, localizada en una microproteína mitocondrial llamada SHLP2, es altamente protectora contra la enfermedad de Parkinson; los individuos con esta mutación tienen sólo la mitad de probabilidades de desarrollar la enfermedad que aquellos que no portan la mutación. La forma aberrante de la proteína es relativamente rara y ocurre principalmente en personas de ascendencia europea.Los resultados aparecen en la revista Molecular Psychiatry.

SHLP2 fue descubierta por primera vez en 2016 por Pinchas Cohen en la USC Leonard Davis School y se produce en la mitocondria de la célula. Investigaciones anteriores del laboratorio de Cohen descubrieron que SHLP2 está asociada con la protección contra enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer, y que los niveles de la microproteína cambian en pacientes con enfermedad de Parkinson; aumentan a medida que el cuerpo intenta contrarrestar la patología de la enfermedad de Parkinson, pero a menudo no logran acumular una producción adicional a medida que la enfermedad progresa.

Este último hallazgo se basa en la investigación mitocondrial anterior del equipo de la USC, y representa un avance en la intersección de la ciencia de la longevidad, la salud de precisión y la investigación de microproteínas. Este estudio avanza en la comprensión de por qué las personas pueden contraer Parkinson y cómo pueden desarrollarse nuevas terapias para esta devastadora enfermedad. Dado que la mayor parte de la investigación se lleva a cabo sobre genes codificadores de proteínas bien establecidos en el núcleo, esto subraya la importancia de estudiar las microproteínas mitocondriales como un nuevo enfoque para la prevención y el tratamiento de las enfermedades del envejecimiento.

El riesgo de Parkinson se reduce en un factor de dos

Para este estudio, el primer autor Su-Jeong Kim, profesor asistente asociado de gerontología en la Escuela Leonard Davis de la USC, dirigió una serie de experimentos utilizando la línea de descubrimiento de microproteínas patentada del laboratorio, que comienza con el análisis basado en datos para identificar las variantes implicadas en la enfermedad. Se analizó la variante SHLP2 en miles de participantes de los estudios Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study y Framingham Heart Study. Al comparar las variantes genéticas en el ADN mitocondrial de los pacientes con Parkinson y los controles, los investigadores encontraron una variante altamente protectora que está presente en el 1% de los europeos y reduce el riesgo de Parkinson al doble del 50% de la media.

Luego demostraron que esta variante de origen natural conduce a un cambio en la secuencia de aminoácidos y en la estructura de la proteína SHLP2. La mutación -un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) o un cambio de una sola letra en el código genético de la proteína- es esencialmente una variante de ganancia de función que se asocia con una mayor expresión de SHLP2 y hace que la microproteína sea más estable. Según los resultados, la variante SHLP2 es muy estable en comparación con el tipo más común y ofrece mejor protección contra la disfunción mitocondrial.

Utilizando técnicas de espectrometría de masas dirigida, el equipo de investigación pudo detectar la presencia del minúsculo péptido en las neuronas y descubrió que SHLP2 se une específicamente a una enzima de las mitocondrias, conocida como complejo mitocondrial 1. Esta enzima es vital y una disminución de su función se asocia no sólo con la enfermedad de Parkinson, sino también con los accidentes cerebrovasculares y los ataques cardíacos. La mayor estabilidad de la variante SHLP2 significa que la microproteína se une de forma más estable al complejo mitocondrial 1, impidiendo que disminuya la actividad de la enzima y reduciendo así la disfunción mitocondrial. Los beneficios de la forma mutante de SHLP2 se observaron tanto en experimentos in vitro con muestras de tejido humano como en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson, según el estudio.

Los datos revelan los efectos biológicos de una variante genética particular y los posibles mecanismos moleculares por los que esta mutación puede reducir el riesgo de la enfermedad de Parkinson. Estos hallazgos podrían guiar el desarrollo de terapias y proporcionar una hoja de ruta para comprender otras mutaciones en las microproteínas mitocondriales.