Wissenschaftler der Duke-NUS Medical School und der University of California, Santa Cruz, haben das Geheimnis der Regulierung unserer inneren Uhr entdeckt. Sie stellten fest, dass dieser Regulator direkt am hinteren Ende von Casein Kinase 1 delta (CK1δ) sitzt, einem Protein, das als Schrittmacher für unsere innere biologische Uhr oder die natürlichen 24-Stunden-Zyklen fungiert, die Schlaf-Wach-Muster und andere tägliche Funktionen steuern, die als circadianer Rhythmus bekannt sind. Die in der Zeitschrift PNAS veröffentlichten Ergebnisse könnten den Weg für neue Ansätze zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit unserer inneren Uhr ebnen.

Aktuelle Forschungsergebnisse

CK1δ reguliert circadiane Rhythmen, indem es andere Proteine, die an unserer biologischen Uhr beteiligt sind, markiert, um die zeitliche Abstimmung dieser Rhythmen zu optimieren. Zusätzlich zur Modifizierung anderer Proteine kann CK1δ selbst markiert werden, wodurch seine eigene Fähigkeit zur Regulierung der Proteine, die an der Steuerung der inneren Uhr des Körpers beteiligt sind, verändert wird. Frühere Untersuchungen identifizierten zwei unterschiedliche Versionen von CK1δ, die als Isoformen δ1 und δ2 bekannt sind, und sich nur durch 16 Bausteine oder Aminosäuren direkt am Ende des Proteins in einem Teil, der als C-terminaler Schwanz bezeichnet wird, unterscheiden. Diese kleinen Unterschiede haben jedoch erhebliche Auswirkungen auf die Funktion von CK1δ.

Es war zwar bekannt, dass die Fähigkeit dieser Proteine, die Körperuhr zu regulieren, abnimmt, wenn sie markiert werden, aber niemand wusste genau, wie dies geschieht. Durch den Einsatz fortschrittlicher spektroskopischer und spektrometrischer Verfahren, mit denen die Endstücke vergrößert dargestellt werden können, fanden die Forscher heraus, dass die Art und Weise, wie die Proteine markiert werden, durch ihre unterschiedlichen Endstücksequenzen bestimmt wird. Carrie Partch, Professorin am Howard Hughes Medical Institute und am Department of Chemistry & Biochemistry der University of California in Santa Cruz sowie korrespondierende Autorin der Studie, erklärte: „Unsere Ergebnisse zeigen drei spezifische Stellen am Schwanz von CK1δ, an denen Phosphatgruppen anhaften können, und diese Stellen sind entscheidend für die Steuerung der Aktivität des Proteins. Wenn diese Stellen mit einer Phosphatgruppe markiert werden, wird CK1δ weniger aktiv, was bedeutet, dass es unsere circadianen Rhythmen nicht mehr so effektiv beeinflusst. Mithilfe einer hochauflösenden Analyse konnten wir die genauen Stellen ermitteln, um die es geht – und das ist wirklich aufregend.“

Neue Wege zur Behandlung von Störungen des circadianen Rhythmus sowie einer Reihe von Erkrankungen

Professor David Virshup, Direktor des Cancer and Stem Cell Biology Programme an der Duke-NUS und Mitautor der Studie, hatte dieses Protein erstmals vor mehr als 30 Jahren untersucht, als er seine Rolle bei der Zellteilung erforschte. Mit der Technologie, die jetzt zur Verfügung steht, konnten die Wissenschaftler endlich einer Frage auf den Grund gehen, die seit mehr als 25 Jahren unbeantwortet ist. Die Forscher haben herausgefunden, dass der δ1-Schwanz stärker mit dem Hauptteil des Proteins interagiert, was zu einer stärkeren Selbsthemmung im Vergleich zu δ2 führt. Das bedeutet, dass δ1 durch seinen Schwanz stärker reguliert wird als δ2. Wenn diese Stellen mutiert oder entfernt werden, wird δ1 aktiver, was zu Veränderungen der circadianen Rhythmen führt. Im Gegensatz dazu hat δ2 nicht die gleiche regulierende Wirkung durch seine Schwanzregion.

Diese Entdeckung zeigt, wie ein kleiner Teil von CK1δ seine Gesamtaktivität stark beeinflussen kann. Diese Selbstregulierung ist unerlässlich, um die CK1δ-Aktivität im Gleichgewicht zu halten, was wiederum dazu beiträgt, die circadianen Rhythmen zu regulieren. Die Studie befasste sich auch mit den weiterreichenden Auswirkungen dieser Erkenntnisse. CK1δ spielt über die circadianen Rhythmen hinaus eine Rolle bei mehreren wichtigen Prozessen, darunter Zellteilung, Krebsentstehung und bestimmte neurodegenerative Erkrankungen. Durch ein besseres Verständnis der Regulierung der Aktivität von CK1δ könnten Wissenschaftler neue Wege zur Behandlung nicht nur von Störungen des circadianen Rhythmus, sondern auch einer Reihe von Erkrankungen eröffnen.

Die Regulierung unserer inneren Uhr geht über die Heilung von Jetlag hinaus – es geht darum, die Schlafqualität, den Stoffwechsel und die allgemeine Gesundheit zu verbessern. Diese wichtige Entdeckung könnte möglicherweise neue Türen für Behandlungen öffnen, die die Art und Weise, wie wir mit diesen wesentlichen Aspekten unseres täglichen Lebens umgehen, verändern könnten. Die Forscher planen, weiter zu untersuchen, wie sich reale Faktoren wie Ernährung und Umweltveränderungen auf die Markierungsstellen auf CK1δ auswirken. Dies könnte Erkenntnisse darüber liefern, wie sich diese Faktoren auf den Tagesrhythmus auswirken, und zu praktischen Lösungen für den Umgang mit Störungen führen.