Científicos de la Facultad de Medicina Duke-NUS y de la Universidad de California en Santa Cruz han descubierto el secreto de la regulación de nuestro reloj interno. Han descubierto que este regulador se encuentra justo en el extremo posterior de la caseína quinasa 1 delta (CK1δ), una proteína que actúa como marcapasos de nuestro reloj biológico interno o de los ciclos naturales de 24 horas que controlan los patrones de sueño-vigilia y otras funciones diarias conocidas como ritmo circadiano. Los resultados del estudio, publicado en la revista PNAS, podrían allanar el camino hacia nuevos enfoques para tratar trastornos relacionados con nuestro reloj interno.
Investigación actual
CK1δ regula los ritmos circadianos marcando otras proteínas implicadas en nuestro reloj biológico para optimizar la sincronización de estos ritmos. Además de modificar otras proteínas, la propia CK1δ puede ser marcada, alterando su propia capacidad para regular las proteínas implicadas en el control del reloj interno del organismo. Investigaciones anteriores identificaron dos versiones diferentes de CK1δ, conocidas como isoformas δ1 y δ2, que difieren en sólo 16 bloques de construcción, o aminoácidos, justo al final de la proteína, en una parte denominada cola C-terminal. Sin embargo, estas pequeñas diferencias tienen efectos significativos en la función de la CK1δ.
Aunque se sabía que la capacidad de estas proteínas para regular el reloj corporal disminuye cuando están marcadas, nadie sabía exactamente cómo ocurre esto. Mediante el uso de técnicas espectroscópicas y espectrométricas avanzadas que pueden ampliar las piezas finales, los investigadores descubrieron que la forma en que se marcan las proteínas viene determinada por sus diferentes secuencias de piezas finales. Carrie Partch, profesora del Instituto Médico Howard Hughes y del Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de California en Santa Cruz, y autora correspondiente del estudio, explicó: «Nuestros resultados muestran tres sitios específicos en la cola de CK1δ donde pueden unirse grupos fosfato, y estos sitios son críticos para controlar la actividad de la proteína. Cuando estos sitios están marcados con un grupo fosfato, CK1δ se vuelve menos activa, lo que significa que es menos eficaz para influir en nuestros ritmos circadianos. Utilizando análisis de alta resolución, hemos podido identificar los sitios exactos en juego, y esto es realmente emocionante».
Nuevas formas de tratar los trastornos del ritmo circadiano y una serie de enfermedades
El profesor David Virshup, Director del Programa de Cáncer y Biología de Células Madre de Duke-NUS y coautor del estudio, estudió por primera vez esta proteína hace más de 30 años, cuando investigaba su papel en la división celular. Con la tecnología ahora disponible, los científicos han podido por fin llegar al fondo de una cuestión que llevaba más de 25 años sin respuesta. Los investigadores han descubierto que la cola δ1 interactúa más fuertemente con el cuerpo principal de la proteína, lo que provoca una autoinhibición más fuerte en comparación con la δ2. Esto significa que δ1 está más regulada por su cola que δ2. Cuando estos sitios mutan o se eliminan, δ1 se vuelve más activa, lo que provoca cambios en los ritmos circadianos. Por el contrario, δ2 no tiene el mismo efecto regulador a través de su región de cola.
Este descubrimiento muestra cómo una pequeña porción de CK1δ puede afectar en gran medida a su actividad global. Esta autorregulación es esencial para mantener la actividad de CK1δ en equilibrio, lo que a su vez ayuda a regular los ritmos circadianos. El estudio también analizó las implicaciones más amplias de estos hallazgos. La CK1δ interviene en varios procesos importantes más allá de los ritmos circadianos, como la división celular, el desarrollo del cáncer y ciertas enfermedades neurodegenerativas. Al comprender mejor la regulación de la actividad de CK1δ, los científicos podrían abrir nuevas vías para tratar no sólo los trastornos del ritmo circadiano, sino también toda una serie de enfermedades.
Regular nuestros relojes internos va más allá de curar el jet lag:se trata de mejorar la calidad del sueño, el metabolismo y la salud en general. Este importante descubrimiento podría abrir nuevas puertas a tratamientos que podrían cambiar la forma en que gestionamos estos aspectos esenciales de nuestra vida cotidiana. Los investigadores tienen previsto investigar más a fondo cómo afectan factores del mundo real, como la dieta y los cambios ambientales, a los sitios de marcaje de la CK1δ. De este modo se podría comprender mejor cómo afectan estos factores al ritmo circadiano y encontrar soluciones prácticas para hacer frente a las alteraciones.
