Praticamente todas as células do corpo humano têm um relógio interno. Esses relógios são controlados por um relógio central no cérebro. Em um processo biológico normal chamado sincronia, o relógio central coordena os ritmos diários do corpo para que cada célula e tecido reconheça a mesma hora externa do dia. Saber a hora local ajuda nosso corpo a regular processos essenciais, como quando dormir e ficar acordado, quando comer e que temperatura manter, além de muitas outras funções importantes.
Porém, um invasor mortal mantém o tempo da mesma forma. O glioblastoma é um tumor cerebral agressivo e incurável que é o tumor cerebral maligno mais comum em adultos. Louis mostra que o glioblastoma tem um relógio interno e sincroniza seu ritmo diário com o de seu hospedeiro – e tira proveito desse ritmo. Dessa forma, os tumores cerebrais crescem em resposta à liberação diária de hormônios esteroides, como o cortisol, pelo hospedeiro.
Como os tumores de glioblastoma respondem a um medicamento
Os cientistas da WashU descobriram que o bloqueio dos sinais circadianos diminui drasticamente o crescimento do glioblastoma e a progressão da doença. Esse processo funcionou tanto em células em um prato de cultura quanto em animais portadores de tumor, conforme demonstrado em um estudo publicado na Cancer Cell. “O glioblastoma é controlado por hormônios secretados pelo mesmo relógio central no hospedeiro que define os ritmos circadianos regulares do corpo”, disse Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor e Professor de Biologia em Artes e Ciências, autor sênior do estudo. “Ao bloquear o aumento diário da sinalização de glicocorticoides, os ritmos circadianos do glioblastoma são desacoplados dos do hospedeiro, e a progressão da doença é drasticamente retardada em camundongos portadores de tumor.””Nossa pesquisa anterior nos ajudou a ver um padrão”, disse Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, primeira autora do estudo. “Independentemente de estarmos analisando dados clínicos, células derivadas de pacientes ou camundongos com tumores modelo de glioblastoma, a quimioterapia sempre funcionou melhor nas horas normais de vigília. Isso nos levou à ideia de que esses tumores sabiam a hora do dia lá fora.”
As descobertas são importantes em parte porque afetam a maneira como os tumores de glioblastoma respondem a um medicamento chamado dexametasona (DEX). A DEX é um esteroide sintético frequentemente administrado a pacientes com glioblastoma para reduzir o edema cerebral após radiação e cirurgia. Esse estudo descobriu que a administração de DEX pela manhã promove o crescimento do tumor em camundongos, enquanto a administração à noite suprime o crescimento.
Durante muitos anos, o uso de DEX no glioblastoma foi controverso, com estudos mostrando efeitos de promoção ou inibição do crescimento”, disse Gonzalez-Aponte. Sabendo que o glioblastoma tem um ritmo diário, os pesquisadores imediatamente se perguntaram se a hora do dia da administração da DEX poderia explicar esses resultados diferentes, e parece que sim.
Ajustando o relógio
Todos os dias, pouco antes de uma pessoa ou animal acordar – em resposta à luz e a outros sinais ambientais – o cérebro envia um sinal às glândulas suprarrenais para que liberem uma onda de hormônios esteroides chamados glicocorticoides. Esses hormônios estão envolvidos na conhecida resposta de luta ou fuga. Mas eles também regulam uma série de processos biológicos mais importantes, incluindo o metabolismo e a defesa imunológica. Em condições normais, os níveis de glicocorticoides aumentam drasticamente todos os dias antes de acordarmos”, disse Gonzalez-Aponte. Ela e Herzog levantaram a hipótese de que o glioblastoma responde a essa explosão diária confiável de glicocorticoides para sincronizar seu relógio com o do hospedeiro.
Para testar essa ideia, Gonzalez-Aponte queria primeiro ver se poderia interromper o senso de tempo do tumor, redefinindo o ritmo circadiano do hospedeiro. Ela colocou camundongos portadores de tumor em gaiolas que podiam ser iluminadas ou escurecidas usando um cronômetro. Ao acender as luzes em horários diferentes, Gonzalez-Aponte induziu os camundongos a adotar um horário inverso. Ela percebeu que estava funcionando ao observar quando os camundongos começavam a correr em suas rodas todos os dias.
À medida que os camundongos se ajustavam aos seus novos horários invertidos, os cientistas monitoravam as células cancerígenas nos tumores de seus cérebros em busca de mudanças. Eles usaram um novo método para mapear a expressão dos genes do relógio nas células cancerígenas dos camundongos que se moviam livremente, coletando dados a cada minuto durante vários dias. Os cientistas observaram que dois genes de relógio nas células cancerígenas, Bmal1 e Per2, mudaram seus horários quando os camundongos mudaram seus horários. Eles descobriram que o Bmal1 e o Per2 fazem o mesmo que o rato na roda. Ou seja, as células cancerosas ressincronizam seus ritmos diários quando o camundongo ressincroniza sua atividade locomotora. Da mesma forma, quando os camundongos acordavam e dormiam de acordo com seus próprios ciclos circadianos, sem nenhuma pista temporal ambiental, os tumores permaneciam sincronizados com o hospedeiro.
O que isso significa para o tratamento
Os glicocorticoides são apenas um dos sinais circadianos que demonstraram sincronizar os relógios nas células do corpo. No entanto, os glicocorticoides são importantes no contexto do tratamento do câncer porque as versões sintéticas desses hormônios esteroides às vezes são usadas em altas doses para tratar os sintomas que surgem em pacientes com câncer após a cirurgia e o tratamento. O DEX é um desses glicocorticoides sintéticos. Geralmente, é administrado junto com a quimioterapia e pode ser administrado a pacientes com glioblastoma para reduzir o edema cerebral que ocorre após a cirurgia e a radiação. Apesar de seu uso generalizado, médicos e cientistas continuam relatando resultados mistos com a DEX. Alguns estudos mostraram que a DEX tem efeitos supressores de tumores, enquanto outros mostraram que a DEX promove a proliferação de células de glioblastoma. Gonzalez-Aponte e Herzog levantaram a hipótese de que, se o glioblastoma tiver seus próprios ritmos circadianos confiáveis, sua resposta à DEX – um hormônio glicocorticoide sintético – poderia variar dependendo da hora do dia em que a DEX fosse administrada.
Eles projetaram uma série de experimentos adicionais que mostraram que os glicocorticoides promovem ou suprimem o crescimento das células de glioblastoma, dependendo da hora do dia. Em camundongos com tumores cerebrais de glioblastoma, os pesquisadores descobriram que o tamanho do tumor aumentava significativamente quando a DEX era administrada pela manhã em comparação com as aplicações noturnas ou de controle. Essas descobertas em camundongos têm implicações para o uso de glicocorticoides como a DEX na clínica. São necessárias mais pesquisas para determinar se há horários do dia em que a DEX pode ser usada para reduzir o edema cerebral sem promover o crescimento de glioblastomas. Os pesquisadores usaram dados de um banco de dados de câncer disponível publicamente e descobriram que os pacientes com glioblastoma tendem a viver 60% mais se o tumor expressar menos receptores de glicocorticoides. Isso os incentiva a realizar estudos clínicos com o objetivo de evitar tratamentos matinais com DEX.
