Eine Zusammenarbeit zwischen dem Mount Sinai und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center hat wertvolle Erkenntnisse darüber geliefert, wie Monoamin-Neurotransmitter wie Serotonin, Dopamin und jetzt auch Histamin durch chemische Bindung dieser Monoamine an Histonproteine, die Kernproteine zur Verpackung der DNA unserer Zellen, zur Regulierung der Gehirnphysiologie und des Verhaltens beitragen.

Durch die Aufdeckung, wie diese Histonmodifikationen das Gehirn beeinflussen, hat das Team einen neuartigen Mechanismus zur Steuerung der circadianen Genexpression und der Verhaltensrhythmen identifiziert. Die Ergebnisse des Teams, die in Nature veröffentlicht wurden, könnten letztendlich die Entwicklung gezielter Therapien für Erkrankungen mit Störungen des circadianen Rhythmus, wie Schlaflosigkeit, Depressionen, bipolare Störungen und neurodegenerative Erkrankungen, leiten.

Wie circadiane Ereignisse dynamische Effekte auf Neuronen ausüben können

„Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass die innere Uhr des Gehirns in einer bisher nicht bekannten Weise von chemischen Monoamin-Neurotransmittern beeinflusst wird, sodass Monoamine Histone direkt modifizieren können, die wiederum die circadianen Genexpressionsmuster des Gehirns, die neuronale Plastizität und die Wachzustand beeinflussen können“, sagt der Hauptautor Ian Maze, PhD, Forscher am Howard Hughes Medical Institute, Professor für Neurowissenschaften und Pharmakologische Wissenschaften an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai und Direktor des Center for Neural Epigenome Engineering am Mount Sinai. „Dieser bahnbrechende Mechanismus zeigt zum ersten Mal, wie circadiane Ereignisse, die die Neurotransmittersignale (oder umgekehrt) im Gehirn stimulieren, dynamische Effekte auf Neuronen ausüben können, indem sie die DNA-Struktur direkt verändern“, fügt Yael David, PhD, eine Chemische Biologin, hinzu, die das Yael David Lab am Memorial Sloan Kettering Cancer Center leitet und Mitautorin der Studie ist.

Frühere Arbeiten des Maze Laboratory ergaben, dass Serotonin und Dopamin neben ihrer Rolle als Neurotransmitter – chemische Botenstoffe, die Signale zwischen Nervenzellen übertragen und eine Vielzahl lebenswichtiger Körperfunktionen steuern – auch an Histonproteine, insbesondere H3, binden können. Diese Proteine modulieren direkt die Genexpressionsprogramme im Gehirn, die zu komplexen biologischen Prozessen und Verhaltensweisen beitragen (einschließlich der Neuroentwicklung, der Anfälligkeit für Drogenrückfälle und der Stressanfälligkeit) und bei Störungen zu Krankheiten beitragen. Das Labor fand außerdem heraus, dass das Enzym, das für die Modifizierung von Histonen mit Serotonin und Dopamin verantwortlich ist, Transglutaminase 2 (TG2) ist.

In ihrer neuesten Studie verwendeten Forscher des Nash Family Department of Neuroscience und des Friedman Brain Institute am Mount Sinai und des Memorial Sloan Kettering Cancer Center einen stark interdisziplinären Ansatz, um den biochemischen Mechanismus von TG2 zu entschlüsseln. Die Teams fanden heraus, dass TG2 als Regulator intrazellulärer Monoamin-Neurotransmitter fungiert, und nicht nur Monoamine an Histon H3 anlagern, sondern auch einen Monoamin-Neurotransmitter auf H3 löschen und durch einen anderen ersetzen kann, wobei verschiedene Monoamine Genexpressionsmuster durch unabhängige Mechanismen steuern.

Was das für Erkrankungen wie Depressionen, Schizophrenie und Parkinson bedeutet

Aufgrund dieses neuartigen Wirkmechanismus spekulierte das Team, dass intrazelluläre Schwankungen der Monoaminkonzentrationen zu ihrer selektiven Nutzung durch TG2 führen können, was dann neue Histonmodifikationen auslösen könnte. Tatsächlich identifizierten die Forscher die Histaminylierung (die sich auf die Reaktion von TG2 mit dem Stoffwechselspender Histamin bezieht) als eine neue Modifikation von Histonen und zeigten, dass sie zusammen mit dem verwandten Prozess, der als H3-Serotonylierung bekannt ist, eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der circadianen Rhythmen im Gehirn von Mäusen und des circadianen Verhaltens spielt.

Angesichts der zentralen Rolle, die Histamin bei anderen biologischen Prozessen und Krankheitszuständen spielt, darunter die Regulierung des Immunsystems und Krebs, sind Forscher nun daran interessiert, weiter zu erforschen, wie die TG2-abhängige Monoaminylierung von Histonen gesteuert wird. „Durch die Aufklärung der TG2-Regulationsmechanismen können wir möglicherweise wertvolle Erkenntnisse über Krankheiten gewinnen, die auf einer monoaminergen Dysregulation beruhen, darunter Depressionen, Schizophrenie und Parkinson. „Unsere Arbeit stellt eine grundlegende Studie dar, die hoffentlich zu fortgeschritteneren Forschungsarbeiten am Menschen mit wichtigen therapeutischen Auswirkungen führen wird“, so Dr. Maze abschließend.