Uma colaboração entre o Mount Sinai e o Memorial Sloan Kettering Cancer Center forneceu informações valiosas sobre como os neurotransmissores de monoamina, como a serotonina, a dopamina e, agora, a histamina, contribuem para a regulação da fisiologia e do comportamento do cérebro por meio da ligação química dessas monoaminas às proteínas histonas, as proteínas nucleares que empacotam o DNA de nossas células.

Ao revelar como essas modificações de histonas afetam o cérebro, a equipe identificou um novo mecanismo para controlar a expressão do gene circadiano e os ritmos comportamentais. As descobertas da equipe, publicadas na Nature, podem orientar o desenvolvimento de terapias direcionadas para distúrbios que envolvem a interrupção do ritmo circadiano, como insônia, depressão, transtorno bipolar e doenças neurodegenerativas.

Como os eventos circadianos podem exercer efeitos dinâmicos sobre os neurônios

Nossas descobertas destacam que o relógio interno do cérebro é influenciado pelos neurotransmissores químicos das monoaminas de uma maneira até então desconhecida, de modo que as monoaminas podem modificar diretamente as histonas, o que, por sua vez, pode afetar os padrões de expressão gênica circadiana do cérebro, a plasticidade neuronal e a vigília”, diz o líder, e a vigília”, diz o autor principal Ian Maze, PhD, pesquisador do Howard Hughes Medical Institute, professor de neurociência e de ciências farmacológicas da Icahn School of Medicine at Mount Sinai e diretor do Center for the Entrainment of Cell Physiology (CECP). O autor principal, Ian Maze, PhD, pesquisador do Howard Hughes Medical Institute, professor de neurociência e de ciências farmacológicas da Icahn School of Medicine at Mount Sinai e diretor do Center for Neural Epigenome Engineering at Mount Sinai. “Esse mecanismo inovador demonstra pela primeira vez como os eventos circadianos que estimulam a sinalização de neurotransmissores (ou vice-versa) no cérebro podem exercer efeitos dinâmicos sobre os neurônios alterando diretamente a estrutura do DNA”, acrescenta Yael David, PhD, biólogo químico que dirige o Yael David Lab no Memorial Sloan Kettering Cancer Center e é coautor do estudo.

Trabalhos anteriores do Maze Laboratory revelaram que a serotonina e a dopamina, além de suas funções como neurotransmissores – mensageiros químicos que transmitem sinais entre as células nervosas e controlam diversas funções vitais do corpo – também podem se ligar a proteínas histonas, especialmente a H3. Essas proteínas modulam diretamente os programas de expressão gênica no cérebro que contribuem para processos biológicos e comportamentos complexos (incluindo o neurodesenvolvimento, a suscetibilidade à recaída de drogas e a vulnerabilidade ao estresse) e contribuem para a doença quando interrompidos. O laboratório também descobriu que a enzima responsável pela modificação das histonas com serotonina e dopamina é a transglutaminase 2 (TG2).

Em seu estudo mais recente, os pesquisadores do Nash Family Department of Neuroscience e do Friedman Brain Institute do Mount Sinai e do Memorial Sloan Kettering Cancer Center usaram uma abordagem altamente interdisciplinar para decifrar o mecanismo bioquímico da TG2. As equipes descobriram que o TG2 atua como regulador dos neurotransmissores de monoamina intracelular e não só pode adicionar monoaminas à histona H3, como também pode apagar um neurotransmissor de monoamina na H3 e substituí-lo por outro, com diferentes monoaminas que conduzem os padrões de expressão gênica por mecanismos independentes.

O que isso significa para transtornos como depressão, esquizofrenia e Parkinson

Com base nesse novo mecanismo de ação, a equipe especulou que as flutuações intracelulares nas concentrações de monoaminas podem levar à sua utilização seletiva pelo TG2, o que poderia então desencadear novas modificações de histonas. De fato, os pesquisadores identificaram a histaminilação (que se refere à reação do TG2 com o doador metabólico histamina) como uma nova modificação das histonas e demonstraram que ela desempenha uma função essencial, juntamente com o processo relacionado conhecido como serotonilação H3, na regulação dos ritmos circadianos no cérebro de camundongos e no comportamento circadiano.

Dada a função central da histamina em outros processos biológicos e estados de doença, incluindo a regulação do sistema imunológico e do câncer, os pesquisadores agora estão interessados em explorar ainda mais como a monoaminilação de histonas dependente de TG2 é controlada. “Ao elucidar os mecanismos reguladores do TG2, poderemos obter informações valiosas sobre doenças baseadas na desregulação monoaminérgica, incluindo depressão, esquizofrenia e doença de Parkinson.” Nosso trabalho representa uma pesquisa fundamental que, espera-se, levará a pesquisas mais avançadas em humanos com importantes implicações terapêuticas”, concluiu o Dr. Maze.