Los investigadores identificaron una interacción entre dos proteínas, BMAL1 y HIF2A, como factor clave en las diferencias horarias en la gravedad del daño cardiaco tras un infarto. La BMAL1 es una proteína central del ritmo circadiano encargada de regular procesos biológicos como los ciclos de sueño-vigilia, el metabolismo y la liberación de hormonas. El HIF2A ayuda al organismo a adaptarse a la hipoxia (niveles bajos de oxígeno) estimulando la producción de glóbulos rojos, favoreciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y mejorando la supervivencia celular en condiciones de falta de oxígeno.Los infartos se producen cuando se bloquea el flujo sanguíneo al corazón y el músculo empieza a morir por falta de oxígeno. Los investigadores descubrieron que esta interacción entre BMAL1 y HIF2A regulaba la respuesta de las células cardiacas de ratón a los bajos niveles de oxígeno tras un infarto, modulando así la respuesta del corazón al daño. En el estudio preclínico, los investigadores descubrieron que los infartos que se producían sobre las 3 de la madrugada provocaban mayores daños en el corazón, incluido un mayor tamaño del infarto y un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca. En cambio, los infartos que se producían sobre las 3 de la tarde eran menos graves y el corazón se adaptaba mejor a los bajos niveles de oxígeno y favorecía una curación eficaz.

Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas

La investigación también reveló que las proteínas BMAL1 y HIF2A se dirigen a un gen específico, la anfiregulina (AREG), que desempeña un papel importante en la regulación del grado de daño cardiaco a lo largo del día. Al atacar específicamente la vía de señalización BMAL1 y HIF2A-AREG con fármacos, los investigadores lograron una protección significativa del corazón, sobre todo cuando el tratamiento se programó para que coincidiera con la fase circadiana del organismo. Según Eltzschig, los futuros ensayos clínicos deberán investigar si la sincronización del tratamiento con el reloj interno del organismo puede mejorar los resultados en los pacientes. «Este descubrimiento abre nuevas vías para el tratamiento de los infartos de miocardio teniendo en cuenta el momento de administración del fármaco», afirmó Eltzschig, titular de la Cátedra John P. y Kathrine G. McGovern de la Facultad de Medicina McGovern.

«Nuestros hallazgos subrayan el potencial del uso de fármacos dirigidos contra estas proteínas para reducir la gravedad de los infartos cuando se administran en momentos específicos. Del mismo modo, los pacientes sometidos a cirugía cardiaca podrían beneficiarse de tales fármacos, como el activador del factor inducible por hipoxia vadadustat, cuando se administran antes de la intervención.» El equipo de investigación estaba formado por Kuang-Lei Tsai, PhD, profesor adjunto, y Tao Li, PhD, becario posdoctoral y co-primer autor, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina McGovern. Mediante el uso de criomicroscopía electrónica de alta resolución, pudieron dilucidar las interacciones estructurales detalladas entre BMAL1 y HIF2A para apoyar el futuro desarrollo de fármacos dirigidos al complejo BMAL1-HIF2A. Según Eltzschig, este trabajo aportó la primera prueba molecular directa de la formación del complejo y aportó datos importantes que podrían guiar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.