Les chercheurs ont identifié une interaction entre deux protéines, BMAL1 et HIF2A, comme un facteur clé dans les différences de sévérité des lésions cardiaques après une crise cardiaque. BMAL1 est une protéine centrale du rythme circadien, responsable de la régulation de processus biologiques tels que les cycles veille-sommeil, le métabolisme et la libération d’hormones. HIF2A aide l’organisme à s’adapter à l’hypoxie (faibles niveaux d’oxygène) en stimulant la production de globules rouges, en favorisant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et en améliorant la survie des cellules dans des conditions d’appauvrissement en oxygène.Les crises cardiaques surviennent lorsque le flux sanguin vers le cœur est bloqué et que le muscle commence à mourir en raison du manque d’oxygène. Les chercheurs ont découvert que cette interaction entre BMAL1 et HIF2A régulait la réponse des cellules cardiaques de souris à de faibles niveaux d’oxygène après une crise cardiaque, modulant ainsi la réponse du cœur aux dommages. Dans l’étude préclinique, les chercheurs ont constaté que les crises cardiaques survenant vers 3 heures du matin entraînaient des lésions cardiaques plus importantes, notamment des infarctus de plus grande taille et un risque accru d’insuffisance cardiaque. Les crises cardiaques survenues vers 15 heures étaient moins graves et le cœur était mieux à même de s’adapter aux faibles niveaux d’oxygène et de favoriser une cicatrisation efficace.

Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques

La recherche a également révélé que les protéines BMAL1 et HIF2A ciblent un gène spécifique, l’amphireguline (AREG), qui joue un rôle important dans la régulation de l’étendue des lésions cardiaques tout au long de la journée. En ciblant spécifiquement la voie de signalisation BMAL1 et HIF2A-AREG à l’aide de médicaments, les chercheurs sont parvenus à protéger le cœur de manière significative, en particulier lorsque le traitement était programmé pour coïncider avec la phase circadienne du corps. Selon M. Eltzschig, les futurs essais cliniques devront déterminer si le fait de faire coïncider le traitement avec l’horloge interne de l’organisme peut améliorer les résultats pour les patients. « Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour le traitement des crises cardiaques en tenant compte du moment de l’administration des médicaments », a déclaré M. Eltzschig, titulaire de la John P. and Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair à la McGovern Medical School.

« Nos résultats soulignent la possibilité d’utiliser des médicaments ciblés contre ces protéines pour réduire la gravité des crises cardiaques lorsqu’ils sont administrés à des moments précis. De même, les patients subissant une chirurgie cardiaque pourraient bénéficier de ces médicaments, tels que l’activateur du facteur inductible à l’hypoxie, le vadadustat, lorsqu’ils sont administrés avant l’intervention chirurgicale« . L’équipe de recherche comprenait Kuang-Lei Tsai, PhD, professeur adjoint, et Tao Li, PhD, postdoctorant et coauteur, du département de biochimie et de biologie moléculaire de la McGovern Medical School. Grâce à la cryo-microscopie électronique à haute résolution, ils ont pu élucider les interactions structurelles détaillées entre BMAL1 et HIF2A afin de soutenir le développement futur de médicaments ciblant le complexe BMAL1-HIF2A. Ce travail a fourni la première preuve moléculaire directe de la formation de ce complexe et a apporté des informations importantes qui pourraient guider le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, selon Eltzschig.