I ricercatori hanno identificato un’interazione tra due proteine, BMAL1 e HIF2A, come fattore chiave delle differenze di orario nella gravità del danno cardiaco dopo un attacco di cuore. BMAL1 è una proteina centrale del ritmo circadiano, responsabile della regolazione di processi biologici quali i cicli sonno-veglia, il metabolismo e il rilascio di ormoni. HIF2A aiuta l’organismo ad adattarsi all’ipossia (bassi livelli di ossigeno) stimolando la produzione di globuli rossi, promuovendo la crescita di nuovi vasi sanguigni e migliorando la sopravvivenza delle cellule in condizioni di carenza di ossigeno. L’infarto si verifica quando il flusso di sangue al cuore viene bloccato e il muscolo inizia a morire per mancanza di ossigeno. I ricercatori hanno scoperto che questa interazione tra BMAL1 e HIF2A regola la risposta delle cellule cardiache di topo a bassi livelli di ossigeno dopo un attacco cardiaco, modulando così la risposta del cuore al danno. Nello studio preclinico, i ricercatori hanno scoperto che gli attacchi cardiaci avvenuti intorno alle 3 del mattino provocavano danni maggiori al cuore, tra cui un infarto di dimensioni maggiori e un aumento del rischio di insufficienza cardiaca. Gli attacchi cardiaci avvenuti intorno alle 3 del pomeriggio erano meno gravi e il cuore era in grado di adattarsi meglio ai bassi livelli di ossigeno e di promuovere una guarigione efficiente.

Sviluppo di nuove strategie terapeutiche

La ricerca ha anche rivelato che le proteine BMAL1 e HIF2A hanno come bersaglio un gene specifico, l’anfiregulina (AREG), che svolge un ruolo importante nella regolazione dell’entità del danno cardiaco nel corso della giornata. Con farmaci mirati alla via di segnalazione BMAL1 e HIF2A-AREG, i ricercatori sono riusciti a ottenere una protezione significativa per il cuore, soprattutto quando il trattamento è stato programmato in modo da coincidere con la fase circadiana dell’organismo. Secondo Eltzschig, i futuri studi clinici dovranno verificare se la temporizzazione del trattamento in base all’orologio interno dell’organismo possa migliorare i risultati per i pazienti. “Questa scoperta apre nuove strade per il trattamento dell’infarto tenendo conto dei tempi di somministrazione dei farmaci”, ha dichiarato Eltzschig, che è titolare della John P. and Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair presso la McGovern Medical School.

I nostri risultati sottolineano il potenziale dell’uso di farmaci mirati contro queste proteine per ridurre la gravità degli attacchi cardiaci se somministrati in momenti specifici”. Allo stesso modo, i pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca potrebbero trarre beneficio da tali farmaci, come l’attivatore del fattore di ipossia-inducibile vadadustat, se somministrati prima dell’intervento“. Il team di ricerca comprende Kuang-Lei Tsai, PhD, professore assistente, e Tao Li, PhD, borsista post-dottorato e co-autore, del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare della McGovern Medical School. Utilizzando la microscopia crioelettronica ad alta risoluzione, sono riusciti a delucidare le interazioni strutturali dettagliate tra BMAL1 e HIF2A per supportare il futuro sviluppo di farmaci che hanno come bersaglio il complesso BMAL1-HIF2A. Secondo Eltzschig, questo lavoro ha fornito la prima prova molecolare diretta della formazione del complesso e ha fornito importanti intuizioni che potrebbero guidare lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.