Spolupráce mezi Mount Sinai a Memorial Sloan Kettering Cancer Center přinesla cenné poznatky o tom, jak monoaminové neurotransmitery, jako je serotonin, dopamin a nyní i histamin, přispívají k regulaci fyziologie mozku a chování prostřednictvím chemické vazby těchto monoaminů na histonové proteiny, jaderné proteiny, které obalují DNA našich buněk.

Odhalením toho, jak tyto modifikace histonů ovlivňují mozek, identifikoval tým nový mechanismus řízení cirkadiánní genové exprese a behaviorálních rytmů. Zjištění týmu, publikovaná v časopise Nature, mohou v konečném důsledku vést k vývoji cílených terapií poruch zahrnujících narušení cirkadiánního rytmu, jako je nespavost, deprese, bipolární porucha a neurodegenerativní onemocnění.

Jak mohou cirkadiánní události dynamicky působit na neurony

„Naše zjištění poukazují na to, že vnitřní hodiny mozku jsou ovlivňovány monoaminovými chemickými neurotransmitery dosud nepoznaným způsobem, a to tak, že monoaminy mohou přímo modifikovat histony, které následně mohou ovlivňovat cirkadiánní vzorce genové exprese mozku, neuronální plasticitu, a bdělost,“ říká hlavní autor Ian Maze, PhD, výzkumný pracovník Howard Hughes Medical Institute, profesor neurověd a farmakologických věd na Icahn School of Medicine at Mount Sinai a ředitel Centra pro sledování buněčné fyziologie (CECP). a bdělosti,“ uvedl hlavní autor Ian Maze, PhD, výzkumný pracovník Howard Hughes Medical Institute, profesor neurověd a farmakologických věd na Icahn School of Medicine at Mount Sinai a ředitel Centra pro neuronální epigenomové inženýrství na Mount Sinai. „Tento průlomový mechanismus poprvé ukazuje, jak mohou cirkadiánní události, které stimulují neurotransmiterovou signalizaci (nebo naopak) v mozku, dynamicky působit na neurony přímou změnou struktury DNA,“ dodává doktorka Yael Davidová, chemická bioložka, která vede laboratoř Yael Davidové v Memorial Sloan Kettering Cancer Center a je spoluautorkou studie.

Předchozí práce Mazeovy laboratoře odhalila, že serotonin a dopamin se kromě svých rolí neurotransmiterů – chemických poslů, kteří přenášejí signály mezi nervovými buňkami a řídí řadu životně důležitých tělesných funkcí – mohou také vázat na histonové proteiny, zejména na H3. Tyto proteiny přímo modulují programy genové exprese v mozku, které přispívají ke komplexním biologickým procesům a chování (včetně neurovývoje, náchylnosti k relapsu drog a zranitelnosti vůči stresu) a při jejich narušení přispívají k onemocnění. Laboratoř také zjistila, že enzymem zodpovědným za modifikaci histonů serotoninem a dopaminem je transglutamináza 2 (TG2).

Ve své nejnovější studii vědci z oddělení neurověd Nash Family a Friedmanova mozkového institutu na Mount Sinai a Memorial Sloan Kettering Cancer Center použili vysoce interdisciplinární přístup k rozluštění biochemického mechanismu TG2. Týmy zjistily, že TG2 působí jako regulátor intracelulárních monoaminových neurotransmiterů a nejenže dokáže přidávat monoaminy na histon H3, ale může také vymazat jeden monoaminový neurotransmiter na H3 a nahradit jej jiným, přičemž různé monoaminy řídí vzorce genové exprese nezávislými mechanismy.

Co to znamená pro poruchy, jako je deprese, schizofrenie a Parkinsonova choroba?

Na základě tohoto nového mechanismu působení tým vyslovil domněnku, že intracelulární výkyvy koncentrací monoaminů mohou vést k jejich selektivnímu využití TG2, což by pak mohlo vyvolat nové modifikace histonů. Vědci skutečně identifikovali histamylaci (která se týká reakce TG2 s metabolickým donorem histaminem) jako novou modifikaci histonů a ukázali, že hraje spolu s příbuzným procesem známým jako serotonylace H3 rozhodující roli při regulaci cirkadiánních rytmů v mozku myší a cirkadiánního chování.

Vzhledem k ústřední roli histaminu v dalších biologických procesech a chorobných stavech, včetně regulace imunitního systému a rakoviny, se nyní vědci zajímají o další zkoumání toho, jak je monoamylace histonů závislá na TG2 řízena. „Objasněním regulačních mechanismů TG2 možná získáme cenné poznatky o chorobách založených na dysregulaci monoaminergních funkcí, včetně deprese, schizofrenie a Parkinsonovy choroby.“ ‚Naše práce představuje základní výzkum, který snad povede k pokročilejšímu výzkumu u lidí s důležitými terapeutickými důsledky,‘ uzavřel Dr. Maze.