Et samarbejde mellem Mount Sinai og Memorial Sloan Kettering Cancer Center har givet værdifuld indsigt i, hvordan monoamin-neurotransmittere som serotonin, dopamin og nu histamin bidrager til reguleringen af hjernens fysiologi og adfærd gennem kemisk binding af disse monoaminer til histonproteiner, de kerneproteiner, der pakker vores cellers DNA.

Ved at afsløre, hvordan disse histonmodifikationer påvirker hjernen, har teamet identificeret en ny mekanisme til at kontrollere døgnets genekspression og adfærdsrytmer. Holdets resultater, der er offentliggjort i Nature, kan i sidste ende føre til udvikling af målrettede behandlinger for lidelser, der involverer forstyrrelse af døgnrytmen, såsom søvnløshed, depression, bipolar lidelse og neurodegenerative sygdomme.

Hvordan døgnrytmen kan udøve dynamiske effekter på neuroner

“Vores resultater fremhæver, at hjernens indre ur påvirkes af de kemiske monoamin-neurotransmittere på en hidtil ukendt måde, således at monoaminer direkte kan modificere histoner, som igen kan påvirke hjernens døgnrytme-genekspressionsmønstre, neuronal plasticitet, og vågenhed,” siger hovedforfatter Ian Maze, ph.d., forsker ved Howard Hughes Medical Institute, professor i neurovidenskab og farmakologi ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og leder af Center for Entrainment of Cell Physiology (CECP). og vågenhed,” siger hovedforfatter Ian Maze, ph.d., forsker ved Howard Hughes Medical Institute, professor i neurovidenskab og farmakologi ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og leder af Center for Neural Epigenome Engineering på Mount Sinai. “Denne banebrydende mekanisme viser for første gang, hvordan døgnrytmehændelser, der stimulerer neurotransmitter-signalering (eller omvendt) i hjernen, kan udøve dynamiske effekter på neuroner ved direkte at ændre DNA-strukturen,” tilføjer Yael David, ph.d., en kemisk biolog, der leder Yael David Lab ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center og er medforfatter på undersøgelsen.

Tidligere arbejde fra Maze Laboratory afslørede, at serotonin og dopamin ud over deres roller som neurotransmittere – kemiske budbringere, der overfører signaler mellem nerveceller og styrer en række vitale kropsfunktioner – også kan binde sig til histonproteiner, især H3. Disse proteiner modulerer direkte genekspressionsprogrammer i hjernen, der bidrager til komplekse biologiske processer og adfærd (herunder neuroudvikling, modtagelighed for tilbagefald af stoffer og sårbarhed over for stress) og bidrager til sygdom, når de forstyrres. Laboratoriet fandt også ud af, at det enzym, der er ansvarligt for at modificere histoner med serotonin og dopamin, er transglutaminase 2 (TG2).

I deres seneste undersøgelse brugte forskere fra Nash Family Department of Neuroscience og Friedman Brain Institute på Mount Sinai og Memorial Sloan Kettering Cancer Center en meget tværfaglig tilgang til at dechifrere den biokemiske mekanisme for TG2. Holdene fandt ud af, at TG2 fungerer som en regulator af intracellulære monoamin-neurotransmittere, og ikke alene kan TG2 tilføje monoaminer til histon H3, men det kan også slette en monoamin-neurotransmitter på H3 og erstatte den med en anden, hvor forskellige monoaminer driver genekspressionsmønstre ved hjælp af uafhængige mekanismer.

Hvad dette betyder for lidelser som depression, skizofreni og Parkinsons sygdom

Baseret på denne nye virkningsmekanisme spekulerede teamet i, at intracellulære udsving i monoaminkoncentrationer kan føre til, at TG2 selektivt udnytter dem, hvilket så kan udløse nye histonmodifikationer. Faktisk identificerede forskerne histaminylering (som refererer til TG2’s reaktion med den metaboliske donor histamin) som en ny modifikation af histoner og viste, at den spiller en kritisk rolle sammen med den relaterede proces kendt som H3-serotonylering i reguleringen af døgnrytmer i hjernen hos mus og døgnrytmeadfærd.

I betragtning af histamins centrale rolle i andre biologiske processer og sygdomstilstande, herunder regulering af immunsystemet og kræft, er forskerne nu interesserede i yderligere at udforske, hvordan TG2-afhængig monoaminylering af histoner kontrolleres. “Ved at belyse TG2-reguleringsmekanismerne kan vi måske få værdifuld indsigt i sygdomme, der er baseret på monoaminerg dysregulering, herunder depression, skizofreni og Parkinsons sygdom.” “Vores arbejde repræsenterer grundforskning, som forhåbentlig vil føre til mere avanceret forskning i mennesker med vigtige terapeutiske konsekvenser,” konkluderer Dr. Maze.