Praktisch jede Zelle im menschlichen Körper hat eine innere Uhr. Diese Uhren werden von einer zentralen Uhr im Gehirn gesteuert. In einem normalen, biologischen Prozess, der als Synchronie bezeichnet wird, koordiniert die zentrale Uhr die täglichen Rhythmen im Körper, sodass jede Zelle und jedes Gewebe die gleiche externe Tageszeit erkennt. Die Kenntnis der Ortszeit hilft unserem Körper, wesentliche Prozesse zu regulieren, z. B. wann er schlafen und wach sein soll, wann er essen soll und welche Temperatur er beibehalten soll, sowie viele andere wichtige Funktionen.

Aber ein tödlicher Eindringling hält die Zeit auf die gleiche Weise. Das Glioblastom ist ein aggressiver, unheilbarer Hirntumor, der der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen ist. Neue Forschungsergebnisse der Washington University in St. Louis zeigen, dass das Glioblastom eine innere Uhr hat und seinen Tagesrhythmus mit dem seines Wirts synchronisiert – und sich dessen Rhythmus zunutze macht. Auf diese Weise wachsen Hirntumore als Reaktion auf die tägliche Ausschüttung von Steroidhormonen wie Cortisol durch den Wirt.

Wie Glioblastom-Tumore auf ein Medikament ansprechen

Die Wissenschaftler der WashU entdeckten, dass die Blockierung circadianer Signale das Wachstum von Glioblastomen und das Fortschreiten der Krankheit drastisch verlangsamt. Dieser Prozess funktionierte sowohl in Zellen in einer Kulturschale als auch in tumortragenden Tieren, wie eine in Cancer Cell veröffentlichte Studie zeigt. „Das Glioblastom wird durch Hormone gesteuert, die von derselben zentralen Uhr im Wirt ausgeschüttet werden, die auch die regelmäßigen Tagesrhythmen des Körpers festlegt“, so Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor und Professor für Biologie in Arts & Sciences, leitender Autor der Studie. “Durch die Blockierung des täglichen Anstiegs der Glukokortikoid-Signalübertragung werden die circadianen Rhythmen des Glioblastoms von denen des Wirts entkoppelt und das Fortschreiten der Krankheit bei tumortragenden Mäusen drastisch verlangsamt.“„Unsere bisherige Forschung hat uns geholfen, ein Muster zu erkennen“, sagte Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, Erstautorin der Studie. “Ob wir uns klinische Daten, von Patienten stammende Zellen oder Mäuse mit Glioblastom-Modelltumoren ansahen, die Chemotherapie wirkte immer am besten um die normale Wachzeit herum. Das brachte uns auf die Idee, dass diese Tumore die Tageszeit draußen kannten.“

Die Ergebnisse sind zum Teil deshalb so wichtig, weil sie die Art und Weise beeinflussen, wie Glioblastom-Tumore auf ein Medikament namens Dexamethason (DEX) ansprechen. DEX ist ein synthetisches Steroid, das Glioblastom-Patienten häufig verabreicht wird, um Hirnödeme nach Bestrahlung und Operation zu reduzieren. Diese Studie ergab, dass die morgendliche Verabreichung von DEX das Tumorwachstum bei Mäusen fördert, während die abendliche Verabreichung das Wachstum unterdrückt.

Seit vielen Jahren ist die Verwendung von DEX bei Glioblastomen umstritten, da Studien entweder wachstumsfördernde oder wachstumshemmende Effekte zeigen“, so Gonzalez-Aponte. Da bekannt ist, dass Glioblastome einen täglichen Rhythmus haben, haben sich die Forscher sofort gefragt, ob die Tageszeit der DEX-Verabreichung diese unterschiedlichen Ergebnisse erklären könnte, und es scheint so, als ob dies der Fall ist.

Die Uhr neu stellen

Jeden Tag, kurz bevor eine Person oder ein Tier aufwacht – als Reaktion auf Licht und andere Umwelthinweise – sendet das Gehirn ein Signal an die Nebennieren, um eine Welle von Steroidhormonen, sogenannte Glukokortikoide, auszusenden. Diese Hormone sind an der bekannten Kampf-oder-Flucht-Reaktion beteiligt. Sie regulieren aber auch eine Vielzahl wichtigerer biologischer Prozesse, darunter den Stoffwechsel und die Immunabwehr. Unter normalen Bedingungen steigt der Glukokortikoidspiegel jeden Tag vor dem Aufwachen dramatisch an“, so Gonzalez-Aponte. Sie und Herzog stellten die Hypothese auf, dass das Glioblastom auf diese zuverlässige tägliche Glukokortikoid-Explosion reagiert, um seine Uhr mit der seines Wirts zu synchronisieren.

Um diese Idee zu testen, wollte Gonzalez-Aponte zunächst herausfinden, ob sie das Zeitgefühl eines Tumors stören kann, indem sie den Tagesrhythmus seines Wirts zurücksetzt. Sie setzte tumortragende Mäuse in Käfige, die mithilfe eines Timers hell oder dunkel gemacht werden konnten. Indem sie das Licht zu unterschiedlichen Zeiten einschaltete, brachte Gonzalez-Aponte die Mäuse dazu, einen umgekehrten Zeitplan anzunehmen. Sie konnte erkennen, dass es funktionierte, indem sie beobachtete, wann die Mäuse jeden Tag anfingen, in ihren Rädern zu laufen.

Während sich die Mäuse an ihre neuen, umgedrehten Zeitpläne gewöhnten, beobachteten die Wissenschaftler die Krebszellen in den Tumoren in ihren Gehirnen auf Veränderungen. Sie verwendeten eine neuartige Methode, um die Expression von Uhrengenen in Krebszellen in den sich frei bewegenden Mäusen abzubilden – und sammelten minütlich Daten über mehrere Tage hinweg. Die Wissenschaftler beobachteten, dass zwei Uhrengene in den Krebszellen, Bmal1 und Per2, ihre Zeitpläne änderten, wenn die Mäuse ihre Zeitpläne änderten. Sie haben festgestellt, dass Bmal1 und Per2 dasselbe tun wie die Maus im Rad. Das heißt, die Krebszellen synchronisieren ihre täglichen Rhythmen neu, wenn die Maus ihre Bewegungsaktivität neu synchronisiert. In ähnlicher Weise blieben die Tumore mit dem Wirt synchronisiert, wenn die Mäuse ohne jegliche zeitliche Signale aus der Umwelt entsprechend ihrer eigenen circadianen Zyklen wachten und schliefen.

Was dies für die Behandlung bedeutet

Glukokortikoide sind nur eines der circadianen Signale, die nachweislich die Uhren in den Zellen des Körpers synchronisieren. Glukokortikoide sind jedoch im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung von Bedeutung, da synthetische Versionen dieser Steroidhormone manchmal in hohen Dosen zur Behandlung von Symptomen eingesetzt werden, die bei Krebspatienten nach einer Operation und Behandlung auftreten. DEX ist eines dieser synthetischen Glukokortikoide. Es wird oft zusätzlich zur Chemotherapie verabreicht, und kann Glioblastom-Patienten verabreicht werden, um Hirnödeme zu reduzieren, die nach einer Operation und Bestrahlung auftreten. Trotz seiner weit verbreiteten Anwendung berichten Ärzte und Wissenschaftler weiterhin von gemischten Ergebnissen mit DEX. Einige Studien haben gezeigt, dass DEX tumorunterdrückende Wirkungen hat, während andere gezeigt haben, dass DEX die Proliferation von Glioblastomzellen fördert. Gonzalez-Aponte und Herzog vermuteten, dass, wenn das Glioblastom über eigene zuverlässige circadiane Rhythmen verfügt, die Reaktion auf DEX – ein synthetisches Glukokortikoid-Hormon – je nach Tageszeit, zu der DEX verabreicht wurde, variieren könnte.

Sie entwarfen eine Reihe zusätzlicher Experimente, die zeigten, dass Glukokortikoide das Wachstum von Glioblastomzellen je nach Tageszeit fördern oder unterdrücken. Bei Mäusen mit Glioblastom-Hirntumoren stellten die Wissenschaftler fest, dass die Tumorgröße signifikant zunahm, wenn DEX morgens verabreicht wurde, im Vergleich zu abendlichen oder Kontrollanwendungen. Diese Ergebnisse bei Mäusen haben Auswirkungen auf die Verwendung von Glukokortikoiden wie DEX in der Klinik. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob es Tageszeiten gibt, zu denen DEX zur Reduzierung von Hirnödemen eingesetzt werden kann, ohne das Wachstum von Glioblastomen zu fördern. Die Forscher nutzten Daten aus einer öffentlich zugänglichen Krebsdatenbank und stellten fest, dass Glioblastom-Patienten tendenziell 60% länger leben, wenn ihr Tumor weniger Glukokortikoid-Rezeptor exprimiert. Dies ermutigt sie, klinische Studien durchzuführen, die darauf abzielen, morgendliche DEX-Behandlungen zu vermeiden.