Wissenschaftler der Duke-NUS Medical School haben ein Gen identifiziert, das das Verhalten einer bestimmten Art von Herzmakrophagen steuert, die für übermäßige Narbenbildung in den frühen Phasen häufiger Herzerkrankungen oder Kardiomyopathien (verschiedene Erkrankungen der Herzmuskulatur) verantwortlich sind. Wenn das WWP2 genannte Gen (eine E3-Ubiquitin-Proteinligase) blockiert wird, wird die Herzfunktion verbessert und die Bildung von Narbengewebe verlangsamt, wodurch das Fortschreiten einer Herzinsuffizienz verzögert wird.

Funktion von WWP2 bei fibrotischen Erkrankungen

Narbenbildung oder Fibrose des Herzens, wie bei nicht-ischämischen Kardiomyopathien, ist ein fortschreitender Zustand und ein globales Gesundheitsproblem“, erklärte Associate Professor Enrico Petretto, Direktor des Duke-NUS Center for Computational Biology und Systemgenetiker am Cardiovascular & Metabolic der School Erkrankungen (CVMD) Programm.“In ihren frühesten Stadien ist sie durch eine Entzündungsphase gekennzeichnet, sodass ein Eingreifen an diesem Punkt das Fortschreiten der Krankheit erheblich verzögern könnte“

Petretto und Kollegen in Singapur, China und Großbritannien haben die Funktion von WWP2 bei fibrotischen Erkrankungen seit mehreren Jahren untersucht und zuerst entdeckt, dass es ein wesentlicher Treiber für die Narbenbildung ist, wenn es in Fibroblasten exprimiert wird – jenen Zellen, die Narbengewebe bilden. In ihren neuesten Erkenntnissen, die in Nature Communications veröffentlicht wurden, wandte sich das Team dem frühen Stadium der Krankheit zu.

WWP2-exprimierende Makrophagen fördern die Narbenbildung

Unter Verwendung von Einzelzell-RNA-Sequenzierung fand das Team heraus, dass beim Auslösen einer Fibrose eine Vielzahl verschiedener Makrophagen,Immunzellen, die Fremdkörper im Körper beseitigen, in einem präklinischen Modell für Herzerkrankungen aktiviert werden. Während Makrophagen vor allem für ihre Rolle bei der Entfernung von Krebszellen, Mikroben und Zelltrümmern bekannt sind, helfen sie auch bei der Regeneration gesunder Muskelzellen.

Eine Untergruppe dieser Herzmakrophagen wird jedoch von WWP2 kontrolliert. Diese WWP2-exprimierenden Makrophagen fördern aktiv die Narbenbildung, indem sie lokale Herzzellen (Fibroblasten) veranlassen, unkontrolliert Kollagen zu produzieren, was die Bildung von Narbengewebe fördert. Die Forscher stellten fest, dass: „wenn WWP2 in Makrophagen exprimiert wird, diese Zellen Fibroblasten ‚irritieren‘, was zu unkontrollierter Narbenbildung führt.“

Niedermolekuarer Inhibitor blockiert WWP2

Wenn Makrophagen dagegen kein WWP2 exprimierten, beobachtete das Team eine verringerte Infiltration von pro-fibrotischen Makrophagen in das Herz, und die Wirkung von Reparaturmakrophagen wurde besser aufrechterhalten, mit deutlichen positiven Auswirkungen auf das Herzgewebe und die Herzfunktion in den späteren Stadien der Erkrankung.

„Auf WWP2 abzuzielen, ist wie eine Decke über das Feuer zu werfen – es entzieht den Flammen den Sauerstoff, bevor das ganze Haus niederbrennt“, erklärte der Systembiologe Associate Professor Jacques Behmoaras vom CVMD-Programm, ein Co-Korrespondenzautor der Studie, „Das Blockieren der Funktion von WWP2 in dieser Untergruppe von Herzmakrophagen reicht aus, um die Narbenbildung zu verlangsamen oder sogar zu stoppen.“

Das Team entwickelt einen niedermolekularen Inhibitor gegen WWP2, der genau dazu in der Lage ist. Anstatt alle Makrophagen wahllos zu erschöpfen, was schädliche Auswirkungen gezeigt hat, zielt das Duke-NUS-Team auf WWP2 ab, das speziell auf diese pro-fibrotischen Makrophagen und aktivierten Fibroblasten wirkt, um die Vernarbung des geschädigten Herzens aufzuhalten.

Vielversprechendes therapeutisches Potenzial

„Weil WWP2 eine doppelte Rolle bei der Bildung von Narbengewebe spielt, werden zwei Fliegen mit einer Klappe geschlagen, wenn es blockiert wird, indem Entzündungen und Narbenbildung auf einmal gedämpft werden. Und mit seinem zusätzlichen Vorteil, die nützlichen Gewebereparatur-Makrophagen zu fördern, wird WWP2 zu einem sehr attraktiven therapeutischen Ziel.

Die Forscher sind nun dabei, niedermolekulare Inhibitoren herzustellen, die auf eine spezifische Form des WWP2-Proteins abzielen, die bereits vielversprechende antifibrotische Ergebnisse in Zellen gezeigt haben. Sie gehen davon aus, dass dies therapeutisches Potenzial für die Behandlung fibrotischer Erkrankungen wie nicht-ischämischer Kardiomyopathien haben könnte, und sich bei anderen fibrotischen Erkrankungen, an denen WWP2 involviert ist, als effektiv erweisen könnten.