Una colaboración entre Mount Sinai y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha aportado valiosos conocimientos sobre cómo los neurotransmisores monoamínicos, como la serotonina, la dopamina y ahora la histamina, contribuyen a regular la fisiología cerebral y el comportamiento mediante la unión química de estas monoaminas a las proteínas histonas, las proteínas nucleares que empaquetan el ADN de nuestras células.

Al revelar cómo afectan estas modificaciones de las histonas al cerebro, el equipo ha identificado un nuevo mecanismo de control de la expresión génica circadiana y los ritmos de comportamiento. Los hallazgos del equipo, publicados en Nature, podrían orientar en última instancia el desarrollo de terapias específicas para trastornos relacionados con la alteración del ritmo circadiano, como el insomnio, la depresión, el trastorno bipolar y las enfermedades neurodegenerativas.

Cómo los eventos circadianos pueden ejercer efectos dinámicos en las neuronas

«Nuestros hallazgos ponen de relieve que el reloj interno del cerebro está influido por los neurotransmisores químicos monoamínicos de una forma no reconocida hasta ahora, de tal modo que las monoaminas pueden modificar directamente las histonas, lo que a su vez puede afectar a los patrones de expresión génica circadiana del cerebro, la plasticidad neuronal y la vigilia», afirma el autor principal, Ian Maze, doctor e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, catedrático de Neurociencia y Ciencias Farmacológicas de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai y director del Centro de Entrenamiento de Fisiología Celular (CECP). En palabras del Dr. Ian Maze, autor principal del estudio e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, catedrático de Neurociencia y Ciencias Farmacológicas de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai y director del Centro de Ingeniería del Epigenoma Neural de Mount Sinai. «Este mecanismo revolucionario demuestra por primera vez cómo los acontecimientos circadianos que estimulan la señalización de neurotransmisores (o viceversa) en el cerebro pueden ejercer efectos dinámicos sobre las neuronas alterando directamente la estructura del ADN», añade Yael David, PhD, bióloga química que dirige el laboratorio Yael David en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y es coautora del estudio.

Trabajos anteriores del Laboratorio Maze revelaron que la serotonina y la dopamina, además de sus funciones como neurotransmisores (mensajeros químicos que transmiten señales entre las células nerviosas y controlan diversas funciones vitales del organismo), también pueden unirse a las proteínas histonas, en particular a la H3. Estas proteínas modulan directamente programas de expresión génica en el cerebro que contribuyen a complejos procesos biológicos y comportamientos (como el neurodesarrollo, la susceptibilidad a la recaída en las drogas y la vulnerabilidad al estrés) y contribuyen a la enfermedad cuando se alteran. El laboratorio también descubrió que la enzima responsable de modificar las histonas con serotonina y dopamina es la transglutaminasa 2 (TG2).

En su último estudio, investigadores del Departamento de Neurociencia de la Familia Nash y del Instituto del Cerebro Friedman del Monte Sinaí y del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering utilizaron un enfoque altamente interdisciplinar para descifrar el mecanismo bioquímico de la TG2. Los equipos descubrieron que la TG2 actúa como regulador de los neurotransmisores intracelulares de monoaminas, y no sólo puede añadir monoaminas a la histona H3, sino que también puede borrar un neurotransmisor de monoaminas en H3 y sustituirlo por otro, con lo que diferentes monoaminas impulsan patrones de expresión génica por mecanismos independientes.

Qué significa esto para trastornos como la depresión, la esquizofrenia y el Parkinson

Basándose en este novedoso mecanismo de acción, el equipo especuló que las fluctuaciones intracelulares en las concentraciones de monoaminas podrían conducir a su utilización selectiva por parte de la TG2, lo que podría desencadenar nuevas modificaciones de las histonas. De hecho, los investigadores identificaron la histaminilación (que se refiere a la reacción de la TG2 con el donante metabólico histamina) como una nueva modificación de las histonas y demostraron que desempeña un papel crítico, junto con el proceso relacionado conocido como serotonilación H3, en la regulación de los ritmos circadianos en el cerebro de los ratones y el comportamiento circadiano.

Dado el papel central de la histamina en otros procesos biológicos y estados patológicos, como la regulación del sistema inmunitario y el cáncer, los investigadores están ahora interesados en seguir explorando cómo se controla la monoaminilación de las histonas dependiente de TG2. «Al dilucidar los mecanismos reguladores de TG2, es posible que podamos obtener valiosos conocimientos sobre enfermedades basadas en la desregulación monoaminérgica, como la depresión, la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson «. «Nuestro trabajo representa una investigación fundamental que esperamos conduzca a investigaciones más avanzadas en humanos con importantes implicaciones terapéuticas», concluyó el Dr. Maze.