Una nueva investigación de un equipo multidisciplinar está ayudando a arrojar luz sobre los mecanismos que subyacen a los ritmos circ adianos y ofrecen nuevas esperanzas para hacer frente al jet lag, el insomnio y otros trastornos del sueño. Mediante innovadoras técnicas de criomicroscopía electrónica, los investigadores han identificado la estructura del fotosensor del ritmo circadiano y su diana en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), uno de los organismos clave utilizados para estudiar los ritmos circadianos. El trabajo de investigación «Cryptochrome-Timeless Structure Reveals Circadian Clock Timing Mechanisms» se publicó en la revista Nature.

El criptocromo interviene en el ajuste del reloj interno

La investigación se centró en los criptocromos de la mosca de la fruta, componentes clave de los relojes circadianos de plantas y animales, incluidos los humanos. Los criptocromos son un grupo de proteínas que se encuentran incluso en las especies vegetales más antiguas y que se activan en la oscuridad. Estas proteínas intervienen en la señalización a los animales de cuándo es el momento de migrar. Ayudan a las plantas a saber cuándo prosperar e incluso están implicadas en el crecimiento de células cancerosas humanas. En las moscas y otros insectos, los criptocromos activados por la luz azul son los principales sensores de luz para establecer los ritmos circadianos. La diana del fotosensor del criptocromo, conocida como «Timeless» (TIM), es una proteína grande y compleja de la que no se habían podido obtener imágenes hasta ahora, por lo que no se conocen bien sus interacciones con el criptocromo.

Los ritmos circadianos funcionan mediante bucles de retroalimentación genética. Los investigadores descubrieron que la proteína TIM trabaja conjuntamente con su compañera, la proteína periodo (PER), para inhibir los genes responsables de su propia producción. Con retrasos adecuados entre los acontecimientos de expresión y represión génica, se establece una oscilación en los niveles de proteína. Esta oscilación «representa el tic-tac del reloj y parece ser bastante exclusiva del ritmo circadiano». La luz azul altera la química y la estructura del cofactor flavina del criptocromo, lo que permite que la proteína se una a la proteína TIM e inhiba la capacidad de ésta para reprimir la expresión génica y restablecer así la oscilación.

Los nuevos métodos permitieron a los científicos obtener imágenes detalladas de las estructuras de las proteínas y obtener valiosos conocimientos sobre su función. Esta investigación no sólo profundiza en la comprensión de cómo se regula el ritmo ciradiano, sino que también abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas a procesos relacionados. Un resultado inesperado del estudio arroja luz sobre cómo se repara el daño del ADN en una célula. Los criptocromos están estrechamente relacionados con una familia de enzimas llamadas fotoliasas que intervienen en la reparación de daños en el ADN.

Mejor comprensión de los patrones de filtración en humanos

El estudio también ofrece una explicación para la variación genética de las moscas, que les permite adaptarse a latitudes más altas donde los días son más cortos y fríos en invierno. En realidad, estas moscas tienen una variante genética específica que implica un cambio en la proteína TIM, y no estaba claro por qué esta variación podría ayudarlas. Los investigadores descubrieron que, debido a la forma en que el criptocromo se une a TIM, la variación reduce la afinidad de TIM por el criptocromo. Entonces se modula la interacción entre las proteínas y se altera la capacidad de la luz para restablecer la oscilación, lo que altera el reloj circadiano y aumenta el periodo de latencia de la mosca, ayudándola a sobrevivir al invierno.

Algunas de las interacciones que los investigadores observan en las moscas de la fruta pueden trasladarse a las proteínas humanas. Según los expertos, el estudio puede ayudar a comprender las interacciones clave entre los componentes que regulan el comportamiento del sueño de las personas, por ejemplo cómo se incorporan al sistema los retrasos críticos en el mecanismo de cronometraje fundamental.

Los trastornos circadianos impiden la neurogénesis

Una nueva investigación de la Universidad de Massachusetts Amherst se centra en la raíz de los efectos nocivos para la salud de las alteraciones del ritmo circadiano del organismo, que suelen producirse debido al desfase horario y a los turnos de trabajo rotativos.

La investigación, publicada en la revista eNeuro, demuestra que el gen del reloj circadiano criptocromo 1 (Cry 1) regula la neurogénesis adulta, es decir, la formación continua de neuronas en el hipocampo del cerebro. La neurogénesis adulta favorece el aprendizaje y la memoria, y su alteración se ha relacionado con la demencia y las enfermedades mentales. Las alteraciones circadianas afectan a muchas cosas. Existen vínculos con el cáncer, la diabetes y la hipertensión, así como efectos adversos sobre la neurogénesis.

El nacimiento y la supervivencia de las células en el hipocampo adulto están regulados por un reloj circadiano, por lo que alterarlo puede perturbar el proceso de neurogénesis. Sus hallazgos apoyan la hipótesis de que es este desajuste interno, este estado de desincronía entre y dentro de los órganos, que se produce durante el jet lag el responsable de los efectos adversos sobre la neurogénesis -y, sospechan, de otros efectos adversos sobre la salud- de las alteraciones circadianas.

Desajuste circadiano en el jet lag

Para probar su hipótesis, los investigadores estudiaron el nacimiento y la diferenciación celular en hámsters sirios con una mutación recesiva en el gen Cry-1, que acelera el reloj en condiciones constantes y acelera drásticamente su capacidad para cambiar de hora en respuesta a la luz. El investigador bautizó la mutación, descubierta en investigaciones anteriores, con el nombre de Duper. El equipo de investigación también probó un grupo de control de hámsters sin la mutación Duper. Ambos experimentaron la misma secuencia de cambios en el ciclo de luz. Simularon el desfase horario en forma de carreras previas de ocho horas y retrasos en ocho intervalos de 16 días. A mitad del experimento se administró un marcador de nacimiento celular. Los resultados mostraron que el desfase horario tiene poco efecto sobre el nacimiento celular, pero impide que las células se conviertan en neuronas. Las dúplices son inmunes a este efecto del desfase. Los resultados sugieren que el desajuste circadiano es crítico en el jet lag.

El objetivo último de los expertos es avanzar en la comprensión de las vías implicadas en el reloj biológico humano, lo que podría conducir a la prevención o el tratamiento de los efectos del jet lag, el trabajo por turnos y los trastornos del ritmo circadiano.

Ahora, el equipo abordará una «gran pregunta sin respuesta», a saber, «si es el funcionamiento de los relojes circadianos en el hipocampo lo que está directamente regulado por los cambios en el ciclo luz-oscuridad, o si la neurogénesis está controlada por relojes biológicos que funcionan en células de otras partes del cuerpo». Otra posibilidad, que los investigadores consideran más probable, es que el marcapasos maestro del núcleo supraquiasmático del hipotálamo en el cerebro detecte el cambio de luz y lo transmita a la población de células madre que residen en el hipocampo para que compartan y se diferencien.