Al separar los beneficios terapéuticos de los efectos adversos de fármacos conocidos contra la obesidad, investigadores del Centro Monell de Sentidos Químicos hallaron una población de neuronas en el cerebro que controla la ingesta de alimentos sin provocar náuseas en modelos animales. El estudio, publicado en la revista Nature, describe dos circuitos neuronales distintos que controlan efectos diferentes del mismo fármaco. Los fármacos estudiados se encuentran entre los más eficaces para adelgazar y se conocen como agonistas de acción prolongada del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1R), que desencadenan respuestas neuroquímicas a través de receptores expresados en el organismo.

Las neuronas que intervienen en la saciedad y las náuseas actúan de forma diferente

Uno de los fármacos basados en GLP1 más eficaces y populares -denominado semaglutida y comercializado como Ozempic® y Wegovy®- logró impresionantes resultados de pérdida de peso en ensayos clínicos. La obesidad es un problema mundial, con cada vez más personas luchando contra el sobrepeso. Uno de los obstáculos para tratar la obesidad con medicación son los efectos secundarios, como las náuseas y los vómitos, según la autora principal del estudio, Amber L. Alhadeff, doctora y miembro asistente de Monell. Los investigadores no tenían una idea clara de si estos desagradables efectos secundarios estaban relacionados con la pérdida de peso o eran necesarios para ello.

Para averiguarlo, el equipo de Monell examinó los circuitos cerebrales que relacionan la sensación de saciedad después de comer con los circuitos que provocan la evitación de la comida debido a las náuseas. Descubrieron que las neuronas del rombencéfalo median en ambos efectos de estos fármacos contra la obesidad y, sorprendentemente, también descubrieron que las neuronas individuales que median en la saciedad y las náuseas son diferentes.

La población de neuronas del núcleo del tracto solitario, diana de futuros fármacos contra la obesidad

Las imágenes de dos fotones de las neuronas GLP1R en el rombencéfalo de ratones vivos mostraron que la mayoría de las neuronas individuales están sintonizadas para responder a estímulos nutritivos o aversivos, pero no a ambos. Además, el estudio descubrió que las neuronas GLP1R de una parte del rombencéfalo, denominada área postrema, responden más a los estímulos aversivos, mientras que las neuronas GLP1R de otra zona, el núcleo del tracto solitario, responden más a los estímulos nutritivos.

A continuación, el equipo manipuló los dos grupos de neuronas GLP1R por separado para comprender sus efectos sobre el comportamiento. Descubrieron que la activación de las neuronas del núcleo del tracto solitario provocaba saciedad sin aversión, mientras que la activación de las neuronas del área postrema provocaba una fuerte respuesta aversiva. Es importante destacar que los fármacos contra la obesidad redujeron la ingesta de alimentos incluso cuando se inhibió la vía de la aversión.

Estos sorprendentes resultados sugieren que la población de neuronas del núcleo del tracto solitario (región cerebral responsable de la percepción del gusto) podría ser una diana para futuros fármacos contra la obesidad que reduzcan la ingesta de alimentos sin provocar malestar. El desarrollo de fármacos experimentales contra la obesidad que activen selectivamente esta población podría favorecer la pérdida de peso evitando efectos secundarios aversivos. De hecho, según los autores, el concepto de separar los efectos terapéuticos de los secundarios a nivel de circuito neuronal podría aplicarse teóricamente a cualquier fármaco con efectos secundarios.