Des chercheurs ont trouvé un moyen de mieux contrôler la génération préclinique de neurones clés endommagés par la maladie de Parkinson, révélant ainsi une nouvelle approche d’une maladie pour laquelle il n’existe pas de traitement curatif et peu de traitements efficaces.

Une méthode efficace : Stimuler la différenciation des cellules souches pour produire des neurones dans le mésencéphale

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurologique la plus répandue après la maladie d’Alzheimer. En moyenne, 1 à 2 personnes sur 1000 sont atteintes de la maladie de Parkinson. La maladie survient principalement après l’âge de 50 ans et touche surtout les hommes âgés. Elle entraîne une diminution progressive de la mobilité, des douleurs, des troubles du sommeil et des problèmes psychologiques.

Les scientifiques de l’université de Toronto ont utilisé un anticorps pour activer sélectivement un récepteur dans une voie de signalisation moléculaire pour le développement des neurones dopaminergiques. Ces neurones produisent de la dopamine, un neurotransmetteur important pour la santé du cerveau. Des chercheurs du monde entier s’efforcent d’inciter les cellules souches à se différencier en neurones dopaminergiques pour remplacer ceux qui sont perdus chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Cependant, les efforts ont été entravés en partie par l’incapacité de cibler des récepteurs et des zones spécifiques du cerveau.

Les chercheurs de la présente étude ont utilisé des anticorps synthétiques qu’ils avaient précédemment mis au point pour cibler la voie de signalisation Wnt. Ils peuvent activer sélectivement cette voie de signalisation pour inciter les cellules souches du mésencéphale à se transformer en neurones en ciblant des récepteurs spécifiques de cette voie. L’étude a été publiée récemment dans la revue Development.

La plupart des recherches antérieures visant à activer la voie de signalisation Wnt se sont appuyées sur un inhibiteur de l’enzyme GSK3. Cette méthode implique de multiples voies de signalisation pour la prolifération et la différenciation des cellules souches, ce qui peut entraîner des effets non désirés sur les neurones nouvellement produits et l’activation de cellules qui ne font pas partie de la cible. Les chercheurs ont mis au point une méthode efficace pour stimuler la différenciation des cellules souches afin de produire des neurones dans le mésencéphale. Un autre résultat prometteur de l’étude est que l’implantation des neurones produits artificiellement dans un modèle de rongeur atteint de la maladie de Parkinson a permis d’améliorer la restriction des mouvements du rongeur.

La prochaine étape pour les chercheurs consistera à poursuivre avec des rongeurs ou d’autres modèles appropriés afin de comparer les résultats de l’activation du récepteur FZD5 et de l’inhibition de GSK3. Ces expériences permettront de confirmer quelle méthode est la plus efficace pour améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson avant de procéder à des essais cliniques.

Une mutation génétique récemment découverte protège contre la maladie de Parkinson

Selon une étude récente de l’USC Leonard Davis School of Gerontology, une mutation génétique non identifiée auparavant dans une petite protéine offre une protection significative contre la maladie de Parkinson et ouvre une nouvelle voie pour la recherche de traitements potentiels.

La variante, située dans une microprotéine mitochondriale appelée SHLP2, s’est révélée hautement protectrice contre la maladie de Parkinson; les personnes porteuses de cette mutation ont deux fois moins de risques de développer la maladie que celles qui ne sont pas porteuses de la mutation. La forme aberrante de la protéine est relativement rare et se produit principalement chez les personnes d’ascendance européenne.Les résultats sont publiés dans la revue Molecular Psychiatry.

La protéine SHLP2 a été découverte en 2016 par Pinchas Cohen de l’USC Leonard Davis School et est produite dans les mitochondries de la cellule. Des recherches antérieures du laboratoire Cohen ont montré que la SHLP2 est associée à la protection contre les maladies liées à l’âge, y compris le cancer, et que les niveaux de la microprotéine changent chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ; ils augmentent lorsque le corps tente de contrecarrer la pathologie de la maladie de Parkinson, mais ne parviennent souvent pas à augmenter la production au fur et à mesure que la maladie progresse.

Cette dernière découverte s’appuie sur les recherches antérieures de l’équipe de l’USC sur les mitochondries et représente une avancée à l’intersection de la science de la longévité, de la santé de précision et de la recherche sur les microprotéines. Cette étude permet de mieux comprendre pourquoi les gens peuvent être atteints de la maladie de Parkinson et comment de nouvelles thérapies peuvent être développées pour cette maladie dévastatrice. Étant donné que la plupart des recherches sont menées sur des gènes codant pour des protéines bien établies dans le noyau, cela souligne l’importance de l’étude des microprotéines mitochondriales en tant que nouvelle approche pour la prévention et le traitement des maladies du vieillissement.

Le risque de maladie de Parkinson réduit d’un facteur deux

Pour cette étude, le premier auteur, Su-Jeong Kim, professeur adjoint de gérontologie à l’USC Leonard Davis School, a mené une série d’expériences en utilisant le pipeline propriétaire de découverte de microprotéines du laboratoire, qui commence par une analyse guidée par les données afin d’identifier les variantes impliquées dans la maladie. Des milliers de participants à l’étude sur la santé et la retraite, à l’étude sur la santé cardiovasculaire et à l’étude sur le cœur de Framingham ont été soumis à un dépistage de la variante SHLP2. En comparant les variantes génétiques dans l’ADN mitochondrial de patients atteints de la maladie de Parkinson et de témoins, les chercheurs ont découvert une variante hautement protectrice qui est présente chez 1 % des Européens et qui réduit le risque de maladie de Parkinson de deux fois à 50 % de la moyenne.

Ils ont ensuite démontré que cette variante naturelle entraîne une modification de la séquence des acides aminés et de la structure de la protéine SHLP2. La mutation – un polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP) ou un changement d’une seule lettre dans le code génétique de la protéine – est essentiellement une variante de gain de fonction qui est associée à une expression plus élevée de SHLP2 et rend la microprotéine plus stable. Selon les résultats, la variante SHLP2 est très stable par rapport au type le plus courant et offre une meilleure protection contre le dysfonctionnement mitochondrial.

En utilisant des techniques de spectrométrie de masse ciblées, l’équipe de recherche a pu détecter la présence du minuscule peptide dans les neurones et a découvert que SHLP2 se lie spécifiquement à une enzyme de la mitochondrie, connue sous le nom de complexe mitochondrial 1. Cette enzyme est vitale et une diminution de sa fonction est associée non seulement à la maladie de Parkinson, mais aussi aux accidents vasculaires cérébraux et aux crises cardiaques. La stabilité accrue de la variante SHLP2 signifie que la microprotéine se lie de manière plus stable au complexe mitochondrial 1, empêchant l’activité de l’enzyme de décliner et réduisant ainsi le dysfonctionnement mitochondrial. Les avantages de la forme mutante de SHLP2 ont été observés à la fois dans des expériences in vitro sur des échantillons de tissus humains et dans des modèles murins de la maladie de Parkinson, selon l’étude.

Ces données révèlent les effets biologiques d’une variante génétique particulière et les mécanismes moléculaires possibles par lesquels cette mutation peut réduire le risque de maladie de Parkinson. Ces résultats pourraient guider le développement de thérapies et fournir une feuille de route pour la compréhension d’autres mutations des microprotéines mitochondriales.