Des scientifiques de la Duke-NUS Medical School et de l’université de Californie à Santa Cruz ont découvert le secret de la régulation de notre horloge interne. Ils ont découvert que ce régulateur se trouve à l’arrière de la caséine kinase 1 delta (CK1δ), une protéine qui joue le rôle de pacemaker pour notre horloge biologique interne ou les cycles naturels de 24 heures qui contrôlent les schémas veille-sommeil et d’autres fonctions quotidiennes connues sous le nom de rythme circadien. Les résultats de l’ étude, publiés dans la revue PNAS, pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches pour traiter les troubles liés à notre horloge interne.

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CK1δ régule les rythmes circadiens en marquant d’autres protéines impliquées dans notre horloge biologique afin d’optimiser la synchronisation de ces rythmes. En plus de modifier d’autres protéines, la protéine CK1δ elle-même peut être marquée, ce qui modifie sa propre capacité à réguler les protéines impliquées dans le contrôle de l’horloge interne de l’organisme. Des recherches antérieures ont permis d’identifier deux versions différentes de CK1δ, connues sous le nom d’isoformes δ1 et δ2, qui ne diffèrent que par 16 éléments constitutifs, ou acides aminés, à l’extrémité de la protéine, dans une partie appelée queue C-terminale. Cependant, ces petites différences ont des effets significatifs sur la fonction de la CK1δ.

Si l’on savait que la capacité de ces protéines à réguler l’ horloge biologique est diminuée lorsqu’elles sont marquées, personne ne savait exactement comment cela se produit. En utilisant des techniques spectroscopiques et spectrométriques avancées qui permettent de zoomer sur les extrémités, les chercheurs ont découvert que la façon dont les protéines sont marquées est déterminée par leurs différentes séquences d’extrémités. Carrie Partch, professeur au Howard Hughes Medical Institute et au département de chimie et de biochimie de l’université de Californie à Santa Cruz, et auteur correspondant de l’étude, explique : « Nos résultats montrent qu’il existe trois sites spécifiques sur la queue de la CK1δ où les groupes phosphates peuvent se fixer, et ces sites sont essentiels pour contrôler l’activité de la protéine. Lorsque ces sites sont marqués par un groupe phosphate, la protéine CK1δ devient moins active, ce qui signifie qu’elle est moins efficace pour influencer nos rythmes circadiens. Grâce à une analyse à haute résolution, nous avons pu identifier les sites exacts en jeu, ce qui est vraiment passionnant ».

De nouvelles pistes pour le traitement des troubles du rythme circadien et d’une série de maladies

Le professeur David Virshup, directeur du programme de biologie du cancer et des cellules souches à Duke-NUS et coauteur de l’étude, a étudié cette protéine pour la première fois il y a plus de 30 ans, alors qu’il étudiait son rôle dans la division cellulaire. Grâce à la technologie disponible aujourd’hui, les scientifiques ont enfin pu aller au fond d’une question qui était restée sans réponse pendant plus de 25 ans. Les chercheurs ont découvert que la queue δ1 interagit plus fortement avec le corps principal de la protéine, ce qui entraîne une auto-inhibition plus forte que la queue δ2. Cela signifie que δ1 est plus fortement régulée par sa queue que δ2. Lorsque ces sites sont mutés ou supprimés, la protéine δ1 devient plus active, ce qui entraîne des modifications des rythmes circadiens. En revanche, δ2 n’a pas le même effet régulateur par sa queue.

Cette découverte montre comment une petite partie de la CK1δ peut affecter considérablement son activité globale. Cette autorégulation est essentielle pour maintenir l’équilibre de l’activité de la CK1δ, qui contribue à son tour à réguler les rythmes circadiens. L’étude s’est également penchée sur les implications plus larges de ces résultats. La protéine CK1δ joue un rôle dans plusieurs processus importants au-delà des rythmes circadiens, notamment la division cellulaire, le développement du cancer et certaines maladies neurodégénératives. En comprenant mieux la régulation de l’activité de la CK1δ, les scientifiques pourraient ouvrir de nouvelles voies pour traiter non seulement les troubles du rythme circadien, mais aussi toute une série de maladies.

La régulation de nos horloges internes va au-delà de la lutte contre le décalage horaire : ils’agit d’améliorer la qualité du sommeil, le métabolisme et la santé en général. Cette découverte importante pourrait potentiellement ouvrir de nouvelles portes à des traitements susceptibles de modifier la façon dont nous gérons ces aspects essentiels de notre vie quotidienne. Les chercheurs prévoient d’étudier plus avant la manière dont les facteurs du monde réel, tels que l’alimentation et les changements environnementaux, affectent les sites de marquage de la protéine CK1δ. Cela pourrait permettre de comprendre comment ces facteurs affectent le rythme circadien et conduire à des solutions pratiques pour gérer les perturbations.