Selon une nouvelle étude publiée dans eLife, les cellules dotées d’une horloge moléculaire fonctionnelle sont mieux à même de s’adapter aux changements dans l’approvisionnement en glucose et de se rétablir plus rapidement après une privation de nourriture de longue durée. Cette découverte permet d’expliquer pourquoi les modifications du rythme circadien de l’organisme, telles que le travail de nuit et le décalage horaire, peuvent augmenter le risque de maladies métaboliques telles que le diabète.
Comment la privation de glucose affecte l’horloge circadienne
L’horloge circadienne est étroitement liée au métabolisme : d’une part, elle module rythmiquement de nombreuses voies métaboliques, d’autre part, les nutriments et les stimuli métaboliques influencent la fonction de l’horloge. Cela se fait par le biais de boucles de rétroaction finement réglées, où certains composants positifs de l’horloge en activent d’autres, qui rétroagissent négativement sur les composants activateurs d’origine. Comme le glucose affecte de nombreuses voies de signalisation, on pense qu’un manque de glucose pourrait remettre en question les boucles de rétroaction de l’horloge circadienne et entraver sa capacité à maintenir un rythme constant. Les chercheurs ont voulu étudier comment la privation chronique de glucose affecte l’horloge moléculaire et quel rôle l’horloge joue dans l’adaptation à la famine.
En utilisant le champignon Neurospora crassa comme modèle, l’équipe a d’abord étudié comment une privation de glucose de 40 heures affectait deux composants centraux de l’horloge appelés complexe du collier blanc (WCC), composé de deux sous-unités WC-1 et 2 et de la fréquence (FRQ). Ils ont constaté que les niveaux de WC1 et 2 diminuaient progressivement pour atteindre respectivement environ 15 % et 20 % des niveaux initiaux avant la famine, tandis que les niveaux de FRQ restaient inchangés mais étaient modifiés par l’ajout de nombreux groupes phosphates (un processus connu sous le nom d’hyperphosphorylation, ou hyperphosphorylation). Normalement, l’hyperphosphorylation empêche FRQ d’inhiber l’activité du CMC, c’est pourquoi les auteurs ont supposé que l’activité plus élevée pouvait accélérer la dégradation du CMC. Lorsqu’ils ont examiné les actions en aval du WCC, ils ont constaté qu’il y avait peu de différence entre les cellules affamées et celles qui continuaient à croître dans le glucose. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que l’ horloge circadienne fonctionne toujours correctement, entraînant l’expression rythmique des gènes cellulaires pendant la privation de glucose.
Pour approfondir l’étude de l’importance de l’horloge moléculaire dans l’adaptation à la privation de glucose, l’équipe a utilisé une souche de Neurospora dépourvue du domaine WC-1 du WCC. Ils ont ensuite comparé le niveau d’expression des gènes après une privation de glucose avec celui d’une souche de Neurospora dont l’horloge moléculaire était intacte. Ils ont constaté que la privation de glucose à long terme affectait plus de 20 % des gènes codants et que 1 377 de ces 9 758 gènes codants (13 %) présentaient des changements spécifiques à la souche, selon que les cellules possédaient ou non une horloge moléculaire. Cela signifie que l’horloge est un élément important de la machinerie qui permet aux cellules de réagir à un manque de glucose.
L’horloge interne régule le métabolisme et la santé
L’équipe a ensuite cherché à savoir si une horloge fonctionnelle était importante pour que les cellules se rétablissent après une privation de glucose. Elle a constaté que les cellules de Neurospora dépourvues d’un FRQ ou d’un WCC fonctionnel se développaient beaucoup plus lentement que les cellules normales lorsque du glucose était ajouté, ce qui suggère qu’une horloge fonctionnelle aide les cellules à se régénérer. En outre, lorsqu’ils ont étudié le système de transport du glucose utilisé par Neurospora, ils ont constaté que les cellules dépourvues d’horloge fonctionnelle étaient incapables d’activer la production d’un transporteur de glucose crucial pour apporter davantage de nutriments à la cellule.
Selon les chercheurs, les différences significatives entre le comportement de récupération des souches fongiques avec et sans horloge moléculaire fonctionnelle suggèrent que l’adaptation à la disponibilité changeante des nutriments est plus efficace lorsqu’une horloge circadienne fonctionne dans une cellule. Cela suggère que les composants de l’horloge ont un impact majeur sur l’équilibre des états énergétiques dans les cellules et souligne l’importance de l’horloge corporelle dans la régulation du métabolisme et de la santé.
