De nouvelles recherches menées par une équipe pluridisciplinaire permettent de mieux comprendre les mécanismes des rythmes circadiens et offrent de nouveaux espoirs pour lutter contre le décalage horaire, l’insomnie et d’autres troubles du sommeil. Grâce à des techniques innovantes de cryo-microscopie électronique, les chercheurs ont identifié la structure du photosenseur du rythme circadien et sa cible chez la drosophile (Drosophila melanogaster), l’un des principaux organismes utilisés pour étudier les rythmes circadiens. L’article intitulé « Cryptochrome-Timeless Structure Reveals Circadian Clock Timing Mechanisms » a été publié dans la revue Nature.

Le cryptochrome participe au réglage de l’horloge interne

La recherche s’est concentrée sur les cryptochromes de la mouche des fruits, composants clés des horloges circadiennes des plantes et des animaux, y compris l’homme. Les cryptochromes sont un groupe de protéines que l’on trouve même dans les espèces végétales les plus anciennes et qui s’activent dans l’obscurité. Ces protéines signalent aux animaux qu’il est temps de migrer. Elles aident les plantes à savoir quand se développer et sont même impliquées dans la croissance des cellules cancéreuses humaines. Chez les mouches et d’autres insectes, les cryptochromes activés par la lumière bleue servent de principaux capteurs de lumière pour l’établissement des rythmes circadiens. La cible du photosenseur du cryptochrome, appelée « Timeless » (TIM), est une protéine vaste et complexe qui n’a jamais pu être imagée auparavant et dont les interactions avec le cryptochrome ne sont donc pas bien comprises.

Les rythmes circadiens fonctionnent grâce à des boucles de rétroaction génétiques. Les chercheurs ont découvert que la protéine TIM travaille de concert avec son partenaire, la protéine period (PER), pour inhiber les gènes responsables de leur propre production. Des délais appropriés entre les événements d’expression et de répression des gènes permettent d’établir une oscillation des niveaux de protéines. Cette oscillation « représente le tic-tac de l’horloge et semble être tout à fait unique au rythme circadien ». La lumière bleue modifie la chimie et la structure du cofacteur flavine du cryptochrome, ce qui permet à la protéine de se lier à la protéine TIM et d’inhiber la capacité de cette dernière à réprimer l’expression des gènes et donc à réinitialiser l’oscillation.

Les nouvelles méthodes ont permis aux scientifiques d’obtenir des images détaillées des structures des protéines et de mieux comprendre leur fonction. Cette recherche permet non seulement de mieux comprendre comment le rythme ciradien est régulé, mais elle ouvre également de nouvelles voies pour le développement de thérapies ciblant des processus connexes. Un résultat inattendu de l’étude éclaire la façon dont les dommages causés à l’ADN sont réparés dans une cellule. Les cryptochromes sont étroitement liés à une famille d’enzymes impliquées dans la réparation des lésions de l’ADN, les photolyases.

Une meilleure compréhension des schémas de suintement chez l’homme

L’étude fournit également une explication à la variation génétique des mouches, qui leur permet de s’adapter à des latitudes plus élevées où les journées sont plus courtes et plus fraîches en hiver. En fait, ces mouches présentent une variante génétique spécifique qui implique une modification de la protéine TIM, et l’on ne savait pas très bien pourquoi cette variation pouvait les aider. Les chercheurs ont découvert qu’en raison de la façon dont le cryptochrome se lie à la TIM, la variation réduit l’affinité de la TIM pour le cryptochrome. L’interaction entre les protéines est alors modulée et la capacité de la lumière à réinitialiser l’oscillation est modifiée, ce qui altère l’horloge circadienne et augmente la période de dormance de la mouche, l’aidant ainsi à survivre à l’hiver.

Certaines des interactions observées par les chercheurs chez les mouches des fruits peuvent être transposées sur des protéines humaines. Selon les experts, l’étude peut aider à comprendre les interactions clés entre les composants qui régulent le comportement de l’homme en matière de sommeil, comme la façon dont les retards critiques dans le mécanisme fondamental de synchronisation sont intégrés dans le système.

Les troubles circadiens entravent la neurogenèse

De nouvelles recherches menées à l’université du Massachusetts Amherst se concentrent sur la cause profonde des effets néfastes sur la santé des perturbations du rythme circadien de l’organisme, qui se produisent généralement en raison du décalage horaire et de la rotation des équipes de travail.

La recherche, publiée dans la revue eNeuro, montre que le gène de l’horloge circadienne, le cryptochrome 1 (Cry 1), régule la neurogenèse adulte, c’est-à-dire la formation continue de neurones dans l’hippocampe du cerveau. La neurogenèse adulte favorise l’apprentissage et la mémoire, et son dérèglement a été associé à la démence et aux maladies mentales. Les perturbations du rythme circadien ont de nombreuses répercussions. Il existe des liens avec le cancer, le diabète et l’hypertension, ainsi que des effets néfastes sur la neurogenèse.

La naissance et la survie des cellules dans l’hippocampe adulte sont régulées par une horloge circadienne, dont le dérèglement peut donc perturber le processus de neurogenèse. Leurs conclusions étayent l’hypothèse selon laquelle c’est ce désalignement interne, cet état de désynchronisation entre les organes et à l’intérieur de ceux-ci, qui se produit pendant le décalage horaire et qui est responsable des effets néfastes sur la neurogenèse – et, soupçonnent-ils, d’autres effets néfastes sur la santé Effets des perturbations circadiennes.

Désalignement circadien dans le décalage horaire

Pour vérifier leur hypothèse, les chercheurs ont étudié la naissance et la différenciation des cellules chez des hamsters syriens porteurs d’une mutation récessive du gène Cry-1, qui accélère l’horloge dans des conditions constantes et accélère considérablement leur capacité à se décaler en réponse à la lumière. Le chercheur a baptisé cette mutation, découverte lors de recherches antérieures, Duper. L’équipe de recherche a également testé un groupe témoin de hamsters sans la mutation Duper. Les deux groupes ont été soumis à la même séquence de changements dans le cycle lumineux. Ils ont simulé un décalage horaire sous la forme d’un pré-décollage de huit heures et de retards à huit intervalles de 16 jours. Un marqueur de naissance cellulaire a été administré au milieu de l’expérience. Les résultats ont montré que le décalage horaire a peu d’effet sur la naissance des cellules, mais qu’il empêche les cellules de devenir des neurones. Les doubles sont immunisés contre cet effet de déphasage. Les résultats suggèrent que le décalage circadien est essentiel dans le décalage horaire.

L’objectif ultime des experts est de faire progresser la compréhension des voies impliquées dans l’horloge biologique humaine, ce qui pourrait conduire à la prévention ou au traitement des effets du décalage horaire, du travail posté et des troubles du rythme circadien.

L’équipe va maintenant se pencher sur une « grande question sans réponse », à savoir « si c’est le fonctionnement des horloges circadiennes dans l’hippocampe qui est directement régulé par les changements du cycle lumière-obscurité, ou si la neurogenèse est contrôlée par des horloges biologiques qui fonctionnent dans d’autres cellules de l’organisme ». Une autre possibilité, que les chercheurs jugent plus probable, est que le maître-rythme du noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus dans le cerveau détecte le changement de lumière et le transmette à la population de cellules souches résidant dans l’hippocampe pour qu’elle se partage et se différencie.