Secondo un nuovo studio pubblicato su eLife, le cellule con un orologio molecolare funzionante sono in grado di adattarsi meglio ai cambiamenti nell’apporto di glucosio e di riprendersi più rapidamente dall’inedia a lungo termine. Questa scoperta aiuta a spiegare perché le alterazioni del ritmo circadiano dell’organismo, come i turni di lavoro notturni e il jet lag, possono aumentare il rischio di malattie metaboliche come il diabete.
Come la fame di glucosio influisce sull’orologio circadiano
L’orologio circadiano è strettamente legato al metabolismo: da un lato, l’orologio modula ritmicamente molte vie metaboliche, dall’altro, i nutrienti e gli stimoli metabolici influenzano la funzione dell’orologio. Ciò avviene attraverso anelli di retroazione finemente regolati, in cui alcuni componenti positivi dell’orologio ne attivano altri, i quali poi retroagiscono negativamente sui componenti attivati originariamente. Poiché il glucosio influisce su così tante vie di segnalazione, si ritiene che una carenza di glucosio possa mettere in discussione i circuiti di feedback dell’orologio circadiano e ostacolare la sua capacità di mantenere un ritmo costante. I ricercatori hanno voluto studiare come la privazione cronica di glucosio influisca sull’orologio molecolare e quale ruolo svolga l’orologio nell’adattamento alla fame.
Utilizzando come modello il fungo Neurospora crassa, il team ha studiato in primo luogo come un’inedia di 40 ore di glucosio influisse su due componenti centrali dell’orologio chiamati Complesso del Colletto Bianco (WCC), composto da due subunità WC-1 e 2 e Frequenza (FRQ). Hanno scoperto che i livelli di WC1 e 2 sono diminuiti gradualmente fino a raggiungere rispettivamente circa il 15% e il 20% dei livelli originali prima della fame, mentre i livelli di FRQ sono rimasti invariati ma sono stati alterati dall’aggiunta di molti gruppi fosfato (un processo noto come iperfosforilazione). Normalmente, l’iperfosforilazione impedisce a FRQ di inibire l’attività di WCC, per cui gli autori hanno ipotizzato che la maggiore attività potesse accelerare la degradazione di WCC. Quando hanno esaminato le azioni a valle della WCC, si sono riscontrate poche differenze tra le cellule affamate e quelle che crescevano ancora nel glucosio. L’insieme di questi dati suggerisce che l’ orologio circadiano continua a funzionare bene, guidando l’espressione ritmica dei geni cellulari durante l’inedia da glucosio.
Per indagare ulteriormente sull’importanza dell’orologio molecolare nell’adattamento alla fame di glucosio, il team ha utilizzato un ceppo di Neurospora privo del dominio WC-1 di WCC. Hanno quindi confrontato il livello di espressione genica dopo l’inedia da glucosio con Neurospora che conteneva un orologio molecolare intatto. Hanno scoperto che la fame di glucosio a lungo termine influiva su oltre il 20% dei geni codificanti e che 1.377 di questi 9.758 geni codificanti (13%) mostravano cambiamenti specifici per il ceppo, a seconda che le cellule avessero o meno un orologio molecolare. Ciò significa che l’orologio è un elemento importante del meccanismo di risposta delle cellule alla mancanza di glucosio.
L’orologio interno regola il metabolismo e la salute
L’équipe ha poi verificato se un orologio funzionante sia importante per il recupero delle cellule dopo una carenza di glucosio. Hanno scoperto che le cellule di Neurospora prive di un FRQ o di un WCC funzionale crescevano significativamente più lentamente delle cellule normali quando veniva aggiunto il glucosio, suggerendo che un orologio funzionante aiuta le cellule a rigenerarsi. Inoltre, studiando il sistema di trasporto del glucosio utilizzato da Neurospora, hanno scoperto che le cellule prive di un orologio funzionante non erano in grado di regolare la produzione di un trasportatore di glucosio cruciale per portare più nutrienti nella cellula.
Secondo i ricercatori, le differenze significative tra il comportamento di recupero dei ceppi fungini con e senza orologi molecolari funzionanti suggeriscono che l’adattamento alle variazioni della disponibilità di nutrienti è più efficiente quando un orologio circadiano è in funzione in una cellula. Ciò suggerisce che i componenti dell’orologio hanno un impatto importante sull’equilibrio degli stati energetici nelle cellule e sottolinea l’importanza dell’orologio corporeo nella regolazione del metabolismo e della salute.
