Una nuova ricerca condotta da un team multidisciplinare contribuisce a far luce sui meccanismi alla base dei ritmi circadiani e offre nuove speranze per affrontare jet lag, insonnia e altri disturbi del sonno. Utilizzando tecniche innovative di microscopia crioelettronica, i ricercatori hanno identificato la struttura del fotosensore del ritmo circadiano e il suo bersaglio nei moscerini della frutta (Drosophila melanogaster), uno degli organismi chiave utilizzati per studiare i ritmi circadiani. L’articolo di ricerca “Cryptochrome-Timeless Structure Reveals Circadian Clock Timing Mechanisms” è stato pubblicato sulla rivista Nature.

Il criptocromo coinvolto nella regolazione dell’orologio interno

La ricerca si è concentrata sui criptocromi del moscerino della frutta, componenti chiave degli orologi circadiani di piante e animali, compreso l’uomo. I criptocromi sono un gruppo di proteine presenti anche nelle specie vegetali più antiche che si attivano al buio. Queste proteine sono coinvolte nel segnalare agli animali quando è il momento di migrare. Aiutano le piante a sapere quando prosperare e sono persino implicate nella crescita delle cellule tumorali umane. Nelle mosche e in altri insetti, i criptocromi attivati dalla luce blu sono i principali sensori di luce che regolano i ritmi circadiani. Il bersaglio del fotosensore del criptocromo, noto come “Timeless” (TIM), è una proteina grande e complessa che non è stato possibile imitare prima e le sue interazioni con il criptocromo non sono quindi ben comprese.

I ritmi circadiani funzionano attraverso cicli di feedback genetici. I ricercatori hanno scoperto che la proteina TIM lavora insieme alla sua partner, la proteina del periodo (PER), per inibire i geni responsabili della loro stessa produzione. Con opportuni ritardi tra gli eventi di espressione e repressione genica, si stabilisce un’oscillazione nei livelli di proteina. Questa oscillazione “rappresenta il ticchettio dell’orologio e sembra essere piuttosto unica nel ritmo circadiano”. La luce blu altera la chimica e la struttura del cofattore flavinico del criptocromo, consentendo alla proteina di legare la proteina TIM e inibendo la capacità di TIM di reprimere l’espressione genica e quindi di ripristinare l’oscillazione.

I nuovi metodi hanno permesso agli scienziati di ottenere immagini dettagliate delle strutture proteiche e di ottenere preziose informazioni sulla loro funzione. Questa ricerca non solo approfondisce la comprensione di come viene regolato il ritmo ciradiano, ma apre anche nuove strade per lo sviluppo di terapie mirate ai processi correlati. Un risultato inaspettato dello studio getta luce sul modo in cui i danni al DNA vengono riparati nelle cellule. I criptocromi sono strettamente correlati a una famiglia di enzimi coinvolti nella riparazione dei danni al DNA, chiamati fotoliasi.

Una migliore comprensione dei modelli di infiltrazione umana

Lo studio offre anche una spiegazione per la variazione genetica delle mosche, che permette loro di adattarsi a latitudini più elevate dove le giornate sono più brevi e più fresche in inverno. Queste mosche hanno una specifica variante genetica che comporta un cambiamento nella proteina TIM e non era chiaro perché questa variazione potesse aiutarle. I ricercatori hanno scoperto che, a causa del modo in cui il criptocromo lega TIM, la variazione riduce l’affinità di TIM per il criptocromo. L’interazione tra le proteine viene quindi modulata e la capacità della luce di resettare l’oscillazione viene alterata, modificando l’orologio circadiano e aumentando il periodo di dormienza della mosca, aiutandola a sopravvivere all’inverno.

Alcune delle interazioni osservate dai ricercatori nei moscerini della frutta possono essere mappate sulle proteine umane. Secondo gli esperti, lo studio può aiutare a comprendere le interazioni chiave tra i componenti che regolano il comportamento del sonno delle persone, come ad esempio il modo in cui i ritardi critici nel meccanismo fondamentale di temporizzazione sono incorporati nel sistema.

I disturbi circadiani ostacolano la neurogenesi

Una nuova ricerca dell’Università del Massachusetts Amherst si concentra sulla causa principale degli effetti negativi sulla salute dovuti alle interruzioni del ritmo circadiano dell’organismo, che di solito si verificano a causa del jet lag e dei turni di lavoro a rotazione.

La ricerca, pubblicata sulla rivista eNeuro, dimostra che il gene dell’orologio circadiano criptocromo 1 (Cry 1) regola la neurogenesi adulta, ovvero la formazione continua di neuroni nell’ippocampo del cervello. La neurogenesi adulta favorisce l’apprendimento e la memoria e un suo disturbo è stato collegato alla demenza e alle malattie mentali. I disturbi circadiani hanno molte conseguenze. Esistono collegamenti con il cancro, il diabete e l’ipertensione, nonché effetti negativi sulla neurogenesi.

La nascita e la sopravvivenza delle cellule nell’ippocampo adulto sono regolate da un orologio circadiano, quindi la sua alterazione può interrompere il processo di neurogenesi. I risultati supportano l’ipotesi che sia proprio questo disallineamento interno, questo stato di desincronia tra gli organi e all’interno degli stessi, che si verifica durante il jet lag, a essere responsabile degli effetti negativi sulla neurogenesi e, si sospetta, di altri effetti negativi sulla salute.

Disallineamento circadiano nel jet lag

Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori hanno studiato la nascita e la differenziazione delle cellule nei criceti siriani con una mutazione recessiva del gene Cry-1, che accelera l’orologio in condizioni costanti e accelera drasticamente la loro capacità di spostarsi in risposta alla luce. I ricercatori hanno chiamato la mutazione, scoperta in una ricerca precedente, Duper. Il team di ricerca ha testato anche un gruppo di controllo di criceti senza la mutazione Duper. Entrambi sono stati sottoposti alla stessa sequenza di cambiamenti nel ciclo della luce. È stato simulato il jet lag sotto forma di corse anticipate di otto ore e ritardi in otto intervalli di 16 giorni. A metà dell’esperimento è stato somministrato un marcatore di nascita cellulare. I risultati hanno mostrato che il jet lag ha un effetto minimo sulla nascita delle cellule, ma impedisce loro di diventare neuroni. I duper sono immuni a questo effetto di sfasamento. I risultati suggeriscono che il disallineamento circadiano è fondamentale nel jet lag.

L’obiettivo finale degli esperti è far progredire la comprensione dei percorsi coinvolti nell’orologio biologico umano, che potrebbero portare alla prevenzione o al trattamento degli effetti del jet lag, del lavoro a turni e dei disturbi del ritmo circadiano.

Ora, il team affronterà una “grande domanda senza risposta”, ovvero “se sia il funzionamento degli orologi circadiani nell’ippocampo a essere regolato direttamente dai cambiamenti del ciclo luce-buio, o se la neurogenesi sia controllata dagli orologi biologici che funzionano nelle cellule di altre parti del corpo”. Un’altra possibilità, che i ricercatori ritengono più probabile, è che il pacemaker principale nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo nel cervello rilevi lo spostamento della luce e lo trasmetta alla popolazione di cellule staminali che risiedono nell’ippocampo e che si differenziano.