Het moleculaire mechanisme dat verantwoordelijk is voor de variërende ernst van hartaanvallen afhankelijk van het tijdstip van de dag is ontdekt door onderzoekers van UTHealth Houston. Dit zou de weg kunnen vrijmaken voor innovatieve behandelingen die zich aanpassen aan het natuurlijke circadiane ritme. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Nature.
Hoe het tijdstip van de dag de ernst van een hartaanval beïnvloedt
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de ernst van hartschade na een acuut myocardinfarct, of hartaanval, varieert afhankelijk van het tijdstip van de dag, waarbij hartaanvallen in de ochtend leiden tot ernstiger schade en slechtere resultaten. De redenen voor deze verschillen waren tot nu toe echter onduidelijk. “Als je ’s ochtends een hartaanval krijgt, is de kans groter dat je fatale hartritmestoornissen of hartfalen krijgt en overlijdt. De vraag die we onszelf stelden was: ‘Waarom?”, aldus Dr. Holger Eltzschig, PhD, hoofdauteur en voorzitter en professor van de afdeling Anesthesiologie, Kritische Zorg en Pijngeneeskunde aan de McGovern Medical School van UTHealth Houston.
De onderzoekers identificeerden een interactie tussen twee eiwitten, BMAL1 en HIF2A, als een belangrijke factor in de tijdsverschillen in de ernst van hartschade na een hartaanval. BMAL1 is een centraal eiwit in het circadiane ritme dat verantwoordelijk is voor het reguleren van biologische processen zoals slaap-waakcycli, metabolisme en hormoonafgifte. HIF2A helpt het lichaam zich aan te passen aan hypoxie – lage zuurstofniveaus – door de aanmaak van rode bloedcellen te stimuleren, de groei van nieuwe bloedvaten te bevorderen en de overleving van cellen onder zuurstofarme omstandigheden te verbeteren. Hartaanvallen treden op wanneer de bloedtoevoer naar het hart wordt geblokkeerd en de spier begint af te sterven door gebrek aan zuurstof. De onderzoekers ontdekten dat deze interactie tussen BMAL1 en HIF2A de reactie van muizenhartcellen op lage zuurstofniveaus na een hartaanval reguleert, waardoor de reactie van het hart op de schade wordt gemoduleerd. In de preklinische studie ontdekten de onderzoekers dat hartaanvallen die rond 3 uur ’s nachts plaatsvonden, resulteerden in grotere schade aan het hart, waaronder een groter infarct en een verhoogd risico op hartfalen. Hartaanvallen die rond 15.00 uur plaatsvonden waren minder ernstig en het hart was beter in staat om zich aan te passen aan de lage zuurstofniveaus en een efficiënte genezing te bevorderen.
Ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën
Het onderzoek onthulde ook dat de eiwitten BMAL1 en HIF2A zich richten op een specifiek gen, amphireguline (AREG), dat een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de mate van hartschade gedurende de dag. Door de BMAL1 en HIF2A-AREG signaalroute specifiek aan te pakken met medicijnen, konden de onderzoekers een significante bescherming voor het hart bereiken, vooral wanneer de behandeling werd afgestemd op de circadiane fase van het lichaam. Volgens Eltzschig moet in toekomstige klinische onderzoeken worden onderzocht of het afstemmen van de behandeling op de interne klok van het lichaam de resultaten voor patiënten kan verbeteren. “Deze ontdekking opent nieuwe wegen voor de behandeling van hartaanvallen door rekening te houden met de timing van de toediening van medicijnen,” zei Eltzschig, die de John P. en Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair is aan de McGovern Medical School.
“Onze bevindingen onderstrepen het potentieel van gerichte medicijnen tegen deze eiwitten om de ernst van hartaanvallen te verminderen als ze op specifieke tijdstippen worden toegediend. Ook patiënten die een hartoperatie ondergaan, zouden baat kunnen hebben bij dergelijke medicijnen, zoals de hypoxie-induceerbare factoractivator vadadustat, wanneer deze voorafgaand aan de operatie worden toegediend.” Tot het onderzoeksteam behoorden Kuang-Lei Tsai, PhD, assistent-professor, en Tao Li, PhD, postdoc en mede-eerste auteur, van de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie aan de McGovern Medical School. Met behulp van hoge-resolutie cryo-elektronenmicroscopie waren ze in staat om de gedetailleerde structurele interacties tussen BMAL1 en HIF2A op te helderen ter ondersteuning van de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen die gericht zijn op het BMAL1-HIF2A complex. Dit werk leverde het eerste directe moleculaire bewijs van hun complexvorming en leverde belangrijke inzichten op die de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën kunnen sturen, aldus Eltzschig.
