Een samenwerking tussen Mount Sinai en het Memorial Sloan Kettering Cancer Center heeft waardevolle inzichten opgeleverd in hoe monoamine neurotransmitters zoals serotonine, dopamine en nu histamine bijdragen aan de regulatie van de hersenfysiologie en gedrag door chemische binding van deze monoamines aan histon-eiwitten, de nucleaire eiwitten die het DNA van onze cellen verpakken.

Door te onthullen hoe deze histonmodificaties de hersenen beïnvloeden, heeft het team een nieuw mechanisme geïdentificeerd voor het regelen van circadiane genexpressie en gedragsritmes. De bevindingen van het team, gepubliceerd in Nature, kunnen uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van doelgerichte therapieën voor aandoeningen waarbij het circadiane ritme verstoord is, zoals slapeloosheid, depressie, bipolaire stoornis en neurodegeneratieve ziekten.

Hoe circadiane gebeurtenissen dynamische effecten kunnen uitoefenen op neuronen

“Onze bevindingen tonen aan dat de interne klok van de hersenen op een tot nu toe niet erkende manier beïnvloed wordt door de chemische monoamine neurotransmitters, en waakzaamheid,” zegt hoofdauteur Ian Maze, PhD, onderzoeker bij het Howard Hughes Medical Institute, hoogleraar neurowetenschappen en farmacologische wetenschappen aan de Icahn School of Medicine van Mount Sinai, en directeur van het Center for the Entrainment of Cell Physiology (CECP). en waakzaamheid,” zegt hoofdauteur Ian Maze, PhD, onderzoeker bij het Howard Hughes Medical Institute, hoogleraar neurowetenschappen en farmacologische wetenschappen aan de Icahn School of Medicine van Mount Sinai en directeur van het Center for Neural Epigenome Engineering van Mount Sinai. “Dit baanbrekende mechanisme laat voor het eerst zien hoe circadiane gebeurtenissen die neurotransmittersignalering stimuleren (of vice versa) in de hersenen dynamische effecten kunnen uitoefenen op neuronen door de DNA-structuur direct te veranderen,” voegt Yael David toe, PhD, een chemisch bioloog die het Yael David Lab leidt in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center en co-auteur is van het onderzoek.

Eerder werk van het Maze Laboratorium onthulde dat serotonine en dopamine, naast hun rol als neurotransmitters – chemische boodschappers die signalen overbrengen tussen zenuwcellen en een verscheidenheid aan vitale lichaamsfuncties regelen – zich ook kunnen binden aan histon-eiwitten, met name H3. Deze eiwitten moduleren rechtstreeks genexpressieprogramma’s in de hersenen die bijdragen aan complexe biologische processen en gedrag (waaronder neurologische ontwikkeling, gevoeligheid voor terugval in drugsgebruik en kwetsbaarheid voor stress) en die bijdragen aan ziekte wanneer ze verstoord worden. Het laboratorium ontdekte ook dat het enzym dat verantwoordelijk is voor het modificeren van histonen met serotonine en dopamine transglutaminase 2 (TG2) is.

In hun nieuwste onderzoek gebruikten onderzoekers van de Nash Family afdeling Neurowetenschappen en het Friedman Brain Institute van Mount Sinai en het Memorial Sloan Kettering Cancer Center een zeer interdisciplinaire aanpak om het biochemische mechanisme van TG2 te ontcijferen. De teams ontdekten dat TG2 werkt als een regulator van intracellulaire monoamine neurotransmitters, en niet alleen kan TG2 monoamines toevoegen aan histon H3, maar het kan ook een monoamine neurotransmitter op H3 wissen en vervangen door een andere, waarbij verschillende monoamines genexpressiepatronen sturen door onafhankelijke mechanismen.

Wat betekent dit voor aandoeningen zoals depressie, schizofrenie en parkinson?

Op basis van dit nieuwe werkingsmechanisme speculeerde het team dat intracellulaire fluctuaties in monoamineconcentraties kunnen leiden tot hun selectieve gebruik door TG2, dat vervolgens nieuwe histonmodificaties kan veroorzaken. De onderzoekers identificeerden inderdaad histaminylering (dat verwijst naar de reactie van TG2 met de metabolische donor histamine) als een nieuwe modificatie van histonen en toonden aan dat het een cruciale rol speelt, samen met het verwante proces dat bekend staat als H3 serotonylering, in het reguleren van circadiane ritmes in de hersenen van muizen en circadiaan gedrag.

Gezien de centrale rol van histamine in andere biologische processen en ziektes, waaronder de regulatie van het immuunsysteem en kanker, zijn onderzoekers nu geïnteresseerd in het verder onderzoeken hoe TG2-afhankelijke monoaminylering van histonen wordt gecontroleerd. “Door de regulatiemechanismen van TG2 op te helderen, kunnen we mogelijk waardevolle inzichten krijgen in ziekten die gebaseerd zijn op monoaminerge ontregeling, waaronder depressie, schizofrenie en de ziekte van Parkinson.” Ons werk vertegenwoordigt fundamenteel onderzoek dat hopelijk zal leiden tot meer geavanceerd onderzoek bij mensen met belangrijke therapeutische implicaties,” concludeerde Dr. Maze.