Door de therapeutische voordelen te scheiden van de nadelige effecten van bekende medicijnen tegen zwaarlijvigheid, ontdekten onderzoekers van het Monell Chemical Senses Center een populatie neuronen in de hersenen die de voedselinname regelt zonder misselijkheid te veroorzaken in diermodellen. Het onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, beschrijft twee verschillende neurale circuits die verschillende effecten van hetzelfde medicijn controleren. De onderzochte medicijnen behoren tot de meest effectieve afslankmedicijnen die bekend staan als langwerkende agonisten van de glucagon-like peptide 1 receptor (GLP1R), die neurochemische reacties teweegbrengen via receptoren die in het lichaam tot expressie komen.

Neuronen die een rol spelen bij verzadiging en misselijkheid handelen verschillend

Een van de meest effectieve en populaire op GLP1 gebaseerde geneesmiddelen – semaglutide genaamd en op de markt gebracht als Ozempic® en Wegovy® – behaalde indrukwekkende resultaten bij gewichtsverlies in klinische onderzoeken. Obesitas is een wereldwijd probleem, waarbij steeds meer mensen worstelen met overgewicht. Een van de obstakels bij de behandeling van obesitas met medicijnen zijn bijwerkingen zoals misselijkheid en overgeven, volgens de hoofdauteur van het onderzoek, Amber L. Alhadeff, PhD, Monell Assistant Member. De onderzoekers hadden geen goed idee of deze onaangename bijwerkingen gerelateerd waren aan of noodzakelijk waren voor gewichtsverlies.

Om daar achter te komen, onderzocht het Monell-team de circuits in de hersenen die het gevoel van volheid na het eten van een maaltijd koppelen aan de circuits die voedselvermijding als gevolg van misselijkheid veroorzaken. Ze ontdekten dat neuronen in de achterhersenen beide effecten van deze anti-obesitasmedicijnen mediëren en, verrassend genoeg, ontdekten ze ook dat de individuele neuronen die verzadiging en misselijkheid mediëren verschillend zijn.

Neuronpopulatie in de Nucleus Tractus Solitarius als doelwit voor toekomstige geneesmiddelen tegen zwaarlijvigheid

Twee-foton beeldvorming van GLP1R neuronen in de achterhersenen van levende muizen toonde aan dat de meeste individuele neuronen zijn afgestemd om te reageren op ofwel voedzame of aversieve stimuli, maar niet op beide. Bovendien bleek uit het onderzoek dat GLP1R neuronen in een deel van de achterhersenen, de area postrema genaamd, meer reageren op aversieve prikkels, terwijl GLP1R neuronen in een ander gebied, de nucleus tractus solitarius, meer reageren op voedingsprikkels.

Vervolgens manipuleerde het team de twee groepen GLP1R neuronen afzonderlijk om hun effecten op gedrag te begrijpen. Ze ontdekten dat activering van neuronen in de nucleus tractus solitarius verzadiging opwekte zonder afkeergedrag, terwijl activering van neuronen in de area postrema een sterke afkeerreactie opwekte. Belangrijk is dat de anti-obesitasmedicijnen de voedselinname verminderden, zelfs als de aversieroute werd geremd.

Deze verrassende resultaten suggereren dat de populatie neuronen in de nucleus tractus solitarius (hersengebied dat verantwoordelijk is voor smaakwaarneming) een doelwit zou kunnen zijn voor toekomstige medicijnen tegen obesitas om voedselinname te verminderen zonder dat mensen zich ziek voelen. Het ontwikkelen van experimentele medicijnen tegen obesitas die deze populatie selectief activeren, zou gewichtsverlies kunnen bevorderen terwijl aversieve bijwerkingen worden vermeden. Volgens de auteurs kan het concept van het scheiden van therapeutische en bijwerkingen op het niveau van het neurale circuit theoretisch worden toegepast op elk geneesmiddel met bijwerkingen.