Wetenschappers van de Duke-NUS Medical School en de Universiteit van Californië in Santa Cruz hebben ontdekt hoe onze inwendige klok wordt gereguleerd. Ze ontdekten dat deze regulator aan de achterkant van caseïne kinase 1 delta (CK1δ) zit, een eiwit dat fungeert als pacemaker voor onze interne biologische klok of de natuurlijke 24-uurs cycli die slaap-waakpatronen en andere dagelijkse functies regelen, bekend als het circadiane ritme. De resultaten van het onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift PNAS, kunnen de weg vrijmaken voor nieuwe benaderingen voor de behandeling van aandoeningen die verband houden met onze inwendige klok.

Huidig onderzoek

CK1δ reguleert circadiane ritmes door andere eiwitten die betrokken zijn bij onze biologische klok te taggen om de timing van deze ritmes te optimaliseren. Naast het modificeren van andere eiwitten, kan CK1δ zelf ook gemerkt worden, waardoor zijn eigen vermogen om de eiwitten te reguleren die betrokken zijn bij het regelen van de interne klok van het lichaam verandert. Eerder onderzoek identificeerde twee verschillende versies van CK1δ, bekend als de δ1 en δ2 isovormen, die verschillen door slechts 16 bouwstenen, of aminozuren, precies aan het einde van het eiwit in een deel dat de C-terminale staart wordt genoemd. Deze kleine verschillen hebben echter significante effecten op de functie van CK1δ.

Hoewel bekend was dat het vermogen van deze eiwitten om de lichaamsklok te reguleren afneemt wanneer ze van een label worden voorzien, wist niemand precies hoe dit gebeurt. Door gebruik te maken van geavanceerde spectroscopische en spectrometrische technieken die kunnen inzoomen op de eindstukjes, ontdekten de onderzoekers dat de manier waarop de eiwitten worden getagd wordt bepaald door hun verschillende eindstukvolgordes. Carrie Partch, professor aan het Howard Hughes Medical Institute en het Department of Chemistry & Biochemistry van de University of California, Santa Cruz, en corresponderend auteur van het onderzoek, legt uit: “Onze resultaten laten drie specifieke plekken zien op de staart van CK1δ waar fosfaatgroepen zich kunnen hechten, en deze plekken zijn cruciaal voor het regelen van de activiteit van het eiwit. Wanneer deze plekken zijn voorzien van een fosfaatgroep, wordt CK1δ minder actief, wat betekent dat het minder effectief is in het beïnvloeden van ons circadiane ritme. Met behulp van hogeresolutieanalyse konden we de precieze plekken waar het om gaat identificeren – en dat is echt opwindend.”

Nieuwe manieren voor de behandeling van circadiane ritmestoornissen en een reeks van ziekten

Professor David Virshup, directeur van het Cancer and Stem Cell Biology Program aan Duke-NUS en co-auteur van het onderzoek, bestudeerde dit eiwit meer dan 30 jaar geleden voor het eerst toen hij de rol ervan bij de celdeling onderzocht. Met de technologie die nu beschikbaar is, konden wetenschappers eindelijk tot op de bodem gaan van een vraag die meer dan 25 jaar onbeantwoord was gebleven. Onderzoekers hebben ontdekt dat de δ1-staart een sterkere wisselwerking heeft met de hoofdmassa van het eiwit, wat leidt tot een sterkere zelfremming dan δ2. Dit betekent dat δ1 sterker gereguleerd wordt door zijn staart dan δ2. Wanneer deze plaatsen worden gemuteerd of verwijderd, wordt δ1 actiever, wat leidt tot veranderingen in het circadiane ritme. δ2 daarentegen heeft niet hetzelfde regulerende effect via zijn staartgebied.

Deze ontdekking laat zien hoe een klein deel van CK1δ zijn totale activiteit sterk kan beïnvloeden. Deze zelfregulatie is essentieel om de activiteit van CK1δ in balans te houden, wat op zijn beurt helpt om het circadiane ritme te reguleren. Het onderzoek keek ook naar de bredere implicaties van deze bevindingen. CK1δ speelt een rol in verschillende belangrijke processen buiten het circadiane ritme, waaronder celdeling, de ontwikkeling van kanker en bepaalde neurodegeneratieve ziekten. Door de regulatie van de activiteit van CK1δ beter te begrijpen, kunnen wetenschappers nieuwe wegen inslaan voor de behandeling van niet alleen circadiane ritmestoornissen, maar ook een reeks andere ziekten.

Het reguleren van onze inwendige klok gaat verder dan het genezen van een jetlag – hetgaat om het verbeteren van de slaapkwaliteit, de stofwisseling en de algehele gezondheid. Deze belangrijke ontdekking kan mogelijk nieuwe deuren openen naar behandelingen die de manier veranderen waarop we deze essentiële aspecten van ons dagelijks leven beheren. De onderzoekers zijn van plan om verder te onderzoeken hoe reële factoren zoals voeding en veranderingen in de omgeving de markeringsplaatsen op CK1δ beïnvloeden. Dit zou inzicht kunnen geven in hoe deze factoren het circadiane ritme beïnvloeden en tot praktische oplossingen kunnen leiden om met verstoringen om te gaan.