Naukowcy z UTHealth Houston odkryli mechanizm molekularny odpowiedzialny za różne nasilenie ataków serca w zależności od pory dnia. Może to utorować drogę dla innowacyjnych metod leczenia, które dostosowują się do naturalnego rytmu dobowego. Wyniki badania zostały opublikowane w czasopiśmie Nature.
Jak pora dnia wpływa na ciężkość zawału serca?
Wcześniejsze badania wykazały, że stopień uszkodzenia serca po ostrym zawale mięśnia sercowego lub ataku serca różni się w zależności od pory dnia, przy czym poranne ataki serca prowadzą do poważniejszych uszkodzeń i gorszych wyników. Jednak przyczyny tych różnic były wcześniej niejasne. „Jeśli masz atak serca rano, jesteś bardziej narażony na śmiertelne zaburzenia rytmu serca lub niewydolność serca i śmierć. Pytanie, które sobie zadaliśmy, brzmiało: „Dlaczego?” – powiedział dr Holger Eltzschig, główny autor, przewodniczący i profesor Wydziału Anestezjologii, Opieki Krytycznej i Medycyny Bólu w McGovern Medical School UTHealth Houston.
Naukowcy zidentyfikowali interakcję między dwoma białkami, BMAL1 i HIF2A, jako kluczowy czynnik w różnicach czasowych w nasileniu uszkodzeń serca po zawale serca. BMAL1 jest centralnym białkiem w rytmie okołodobowym, odpowiedzialnym za regulację procesów biologicznych, takich jak cykle snu i czuwania, metabolizm i uwalnianie hormonów. HIF2A pomaga organizmowi przystosować się do niedotlenienia – niskiego poziomu tlenu – poprzez stymulowanie produkcji czerwonych krwinek, promowanie wzrostu nowych naczyń krwionośnych i poprawę przeżywalności komórek w warunkach niedoboru tlenu. Ataki serca występują, gdy przepływ krwi do serca jest zablokowany, a mięsień zaczyna umierać z powodu braku tlenu. Naukowcy odkryli, że interakcja między BMAL1 i HIF2A reguluje odpowiedź komórek serca myszy na niski poziom tlenu po ataku serca, modulując w ten sposób odpowiedź serca na uszkodzenie. W badaniu przedklinicznym naukowcy odkryli, że ataki serca, które wystąpiły około 3 nad ranem, spowodowały większe uszkodzenia serca, w tym większy rozmiar zawału i zwiększone ryzyko niewydolności serca. Ataki serca, które wystąpiły około godziny 15:00, były mniej dotkliwe, a serce było w stanie lepiej dostosować się do niskiego poziomu tlenu i promować skuteczne gojenie.
Rozwój nowych strategii terapeutycznych
Badania wykazały również, że białka BMAL1 i HIF2A celują w określony gen, amfiregulinę (AREG), który odgrywa ważną rolę w regulowaniu stopnia uszkodzenia serca w ciągu dnia. Poprzez specyficzne ukierunkowanie szlaku sygnałowego BMAL1 i HIF2A-AREG za pomocą leków, naukowcy byli w stanie osiągnąć znaczącą ochronę serca, zwłaszcza gdy leczenie zbiegło się w czasie z fazą dobową organizmu. Według Eltzschiga, przyszłe badania kliniczne muszą zbadać, czy dostosowanie leczenia do wewnętrznego zegara organizmu może poprawić wyniki leczenia pacjentów. „Odkrycie to otwiera nowe możliwości leczenia zawałów serca poprzez uwzględnienie czasu podania leku” – powiedział Eltzschig, który jest John P. and Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair w McGovern Medical School.
„Nasze odkrycia podkreślają potencjał stosowania ukierunkowanych leków przeciwko tym białkom w celu zmniejszenia nasilenia ataków serca, gdy są one podawane w określonym czasie. Podobnie, pacjenci poddawani operacjom serca mogliby odnieść korzyści z takich leków, takich jak vadadustat, aktywator czynnika indukowanego niedotlenieniem, podawany przed operacją„. W skład zespołu badawczego wchodzili dr Kuang-Lei Tsai, adiunkt, oraz dr Tao Li, doktor habilitowany i współautor pracy, z Wydziału Biochemii i Biologii Molekularnej w McGovern Medical School. Wykorzystując mikroskopię krioelektronową o wysokiej rozdzielczości, byli w stanie wyjaśnić szczegółowe interakcje strukturalne między BMAL1 i HIF2A, aby wesprzeć przyszły rozwój leków ukierunkowanych na kompleks BMAL1-HIF2A. Według Eltzschiga, praca ta dostarczyła pierwszych bezpośrednich dowodów molekularnych na tworzenie się kompleksów i przyniosła ważne spostrzeżenia, które mogą pomóc w opracowaniu nowych strategii terapeutycznych.
