Współpraca między Mount Sinai i Memorial Sloan Kettering Cancer Center dostarczyła cennych informacji na temat tego, w jaki sposób neuroprzekaźniki monoaminowe, takie jak serotonina, dopamina, a teraz histamina, przyczyniają się do regulacji fizjologii mózgu i zachowania poprzez chemiczne wiązanie tych monoamin z białkami histonowymi, białkami jądrowymi, które pakują DNA naszych komórek.

Ujawniając, w jaki sposób te modyfikacje histonów wpływają na mózg, zespół zidentyfikował nowy mechanizm kontrolowania ekspresji genów okołodobowych i rytmów behawioralnych. Odkrycia zespołu, opublikowane w czasopiśmie Nature, mogą ostatecznie pomóc w opracowaniu ukierunkowanych terapii zaburzeń rytmu okołodobowego, takich jak bezsenność, depresja, choroba afektywna dwubiegunowa i choroby neurodegeneracyjne.

Jak zdarzenia okołodobowe mogą wywierać dynamiczny wpływ na neurony

„Nasze odkrycia podkreślają, że na wewnętrzny zegar mózgu wpływają neuroprzekaźniki monoaminowe w nierozpoznany wcześniej sposób, tak że monoaminy mogą bezpośrednio modyfikować histony, co z kolei może wpływać na wzorce ekspresji genów okołodobowych mózgu, plastyczność neuronów, i czuwanie” – mówi główny autor, dr Ian Maze, badacz z Howard Hughes Medical Institute, profesor neuronauki i nauk farmakologicznych w Icahn School of Medicine na Mount Sinai oraz dyrektor Center for the Entrainment of Cell Physiology (CECP). i czuwania” – powiedział główny autor, dr Ian Maze, badacz z Howard Hughes Medical Institute, profesor neuronauki i nauk farmakologicznych w Icahn School of Medicine na Mount Sinai oraz dyrektor Center for Neural Epigenome Engineering na Mount Sinai. „Ten przełomowy mechanizm po raz pierwszy pokazuje, w jaki sposób zdarzenia okołodobowe, które stymulują sygnalizację neuroprzekaźników (lub odwrotnie) w mózgu, mogą wywierać dynamiczny wpływ na neurony poprzez bezpośrednią zmianę struktury DNA” – dodaje dr Yael David, biolog chemiczny, który kieruje laboratorium Yael David Lab w Memorial Sloan Kettering Cancer Center i jest współautorem badania.

Wcześniejsze prace Laboratorium Maze ujawniły, że serotonina i dopamina, oprócz pełnienia roli neuroprzekaźników – chemicznych przekaźników, które przekazują sygnały między komórkami nerwowymi i kontrolują wiele ważnych funkcji organizmu – mogą również wiązać się z białkami histonowymi, zwłaszcza H3. Białka te bezpośrednio modulują programy ekspresji genów w mózgu, które przyczyniają się do złożonych procesów biologicznych i zachowań (w tym rozwoju neurologicznego, podatności na nawrót narkotyków i podatności na stres) oraz przyczyniają się do chorób, gdy są zakłócone. Laboratorium odkryło również, że enzymem odpowiedzialnym za modyfikację histonów za pomocą serotoniny i dopaminy jest transglutaminaza 2 (TG2).

W najnowszym badaniu naukowcy z Nash Family Department of Neuroscience i Friedman Brain Institute w Mount Sinai i Memorial Sloan Kettering Cancer Center zastosowali wysoce interdyscyplinarne podejście do rozszyfrowania biochemicznego mechanizmu TG2. Zespoły odkryły, że TG2 działa jako regulator wewnątrzkomórkowych neuroprzekaźników monoaminowych i nie tylko może dodawać monoaminy do histonu H3, ale może również usuwać jeden neuroprzekaźnik monoaminowy na H3 i zastępować go innym, przy czym różne monoaminy napędzają wzorce ekspresji genów za pomocą niezależnych mechanizmów.

Co to oznacza dla zaburzeń takich jak depresja, schizofrenia i choroba Parkinsona?

Opierając się na tym nowym mechanizmie działania, zespół spekulował, że wewnątrzkomórkowe wahania stężeń monoamin mogą prowadzić do ich selektywnego wykorzystania przez TG2, co może następnie wywołać nowe modyfikacje histonów. Rzeczywiście, naukowcy zidentyfikowali histaminylację (która odnosi się do reakcji TG2 z metabolicznym donorem histaminy) jako nową modyfikację histonów i wykazali, że odgrywa ona kluczową rolę, wraz z powiązanym procesem znanym jako serotonylacja H3, w regulacji rytmów okołodobowych w mózgu myszy i zachowań okołodobowych.

Biorąc pod uwagę kluczową rolę histaminy w innych procesach biologicznych i stanach chorobowych, w tym w regulacji układu odpornościowego i raka, naukowcy są teraz zainteresowani dalszym badaniem, w jaki sposób kontrolowana jest monoaminylacja histonów zależna od TG2. „Wyjaśniając mechanizmy regulacyjne TG2, możemy być w stanie uzyskać cenny wgląd w choroby oparte na rozregulowaniu monoaminergicznym, w tym depresję, schizofrenię i chorobę Parkinsona „. „Nasza praca reprezentuje podstawowe badania, które, miejmy nadzieję, doprowadzą do bardziej zaawansowanych badań na ludziach z ważnymi implikacjami terapeutycznymi” – podsumował dr Maze.