Spolupráca medzi Mount Sinai a Memorial Sloan Kettering Cancer Center priniesla cenné poznatky o tom, ako monoamínové neurotransmitery ako serotonín, dopamín a teraz aj histamín prispievajú k regulácii fyziológie mozgu a správania prostredníctvom chemickej väzby týchto monoamínov na histónové proteíny, jadrové proteíny, ktoré balia DNA našich buniek.
Odhalením toho, ako tieto modifikácie histónov ovplyvňujú mozog, tím identifikoval nový mechanizmus kontroly cirkadiánnej génovej expresie a behaviorálnych rytmov. Zistenia tímu publikované v časopise Nature môžu v konečnom dôsledku pomôcť pri vývoji cielených terapií porúch, ktoré zahŕňajú narušenie cirkadiánneho rytmu, ako sú nespavosť, depresia, bipolárna porucha a neurodegeneratívne ochorenia.
Ako môžu cirkadiánne udalosti dynamicky pôsobiť na neuróny
„Naše zistenia poukazujú na to, že vnútorné hodiny mozgu sú ovplyvňované monoamínovými chemickými neurotransmitermi doteraz nepoznaným spôsobom, a to tak, že monoamíny môžu priamo modifikovať históny, ktoré zase môžu ovplyvňovať cirkadiánne vzorce expresie génov v mozgu, plasticitu neurónov, a bdelosť,“ hovorí hlavný autor Ian Maze, PhD, výskumník Howard Hughes Medical Institute, profesor neurovedy a farmakologických vied na Icahn School of Medicine at Mount Sinai a riaditeľ Centra pre sledovanie fyziológie buniek (CECP). a bdelosti,“ povedal hlavný autor Ian Maze, PhD, výskumník Howard Hughes Medical Institute, profesor neurovedy a farmakologických vied na Icahn School of Medicine at Mount Sinai a riaditeľ Centra pre neurálne epigenómové inžinierstvo na Mount Sinai. „Tento prelomový mechanizmus po prvýkrát ukazuje, ako môžu cirkadiánne udalosti, ktoré stimulujú neurotransmiterovú signalizáciu (alebo naopak) v mozgu, dynamicky pôsobiť na neuróny priamou zmenou štruktúry DNA,“ dodáva doktorka Yael Davidová, chemická biologička, ktorá vedie laboratórium Yael Davidovej v Memorial Sloan Kettering Cancer Center a je spoluautorkou štúdie.
Predchádzajúca práca laboratória Maze odhalila, že serotonín a dopamín sa okrem svojich úloh neurotransmiterov – chemických poslov, ktorí prenášajú signály medzi nervovými bunkami a riadia rôzne dôležité telesné funkcie – môžu viazať aj na histónové proteíny, najmä na H3. Tieto proteíny priamo modulujú programy génovej expresie v mozgu, ktoré prispievajú ku komplexným biologickým procesom a správaniu (vrátane neurologického vývoja, náchylnosti na recidívu drog a zraniteľnosti voči stresu) a pri ich narušení prispievajú k vzniku ochorení. Laboratórium tiež zistilo, že enzýmom zodpovedným za modifikáciu histónov serotonínom a dopamínom je transglutamináza 2 (TG2).
Vo svojej najnovšej štúdii výskumníci z Nash Family Department of Neuroscience a Friedman Brain Institute na Mount Sinai a Memorial Sloan Kettering Cancer Center použili vysoko interdisciplinárny prístup na rozlúštenie biochemického mechanizmu TG2. Tímy zistili, že TG2 pôsobí ako regulátor vnútrobunkových monoamínových neurotransmiterov a že TG2 nielenže dokáže pridávať monoamíny na histón H3, ale dokáže aj vymazať jeden monoamínový neurotransmiter na H3 a nahradiť ho iným, pričom rôzne monoamíny riadia modely génovej expresie nezávislými mechanizmami.
Čo to znamená pre poruchy ako depresia, schizofrénia a Parkinsonova choroba
Na základe tohto nového mechanizmu účinku tím predpokladal, že vnútrobunkové výkyvy v koncentráciách monoamínov môžu viesť k ich selektívnemu využitiu TG2, čo by potom mohlo spustiť nové modifikácie histónov. Výskumníci skutočne identifikovali histamyláciu (ktorá sa vzťahuje na reakciu TG2 s metabolickým donorom histamínom) ako novú modifikáciu histónov a ukázali, že spolu so súvisiacim procesom známym ako serotonylácia H3 zohráva rozhodujúcu úlohu pri regulácii cirkadiánnych rytmov v mozgu myší a cirkadiánneho správania.
Vzhľadom na ústrednú úlohu histamínu v ďalších biologických procesoch a chorobných stavoch vrátane regulácie imunitného systému a rakoviny sa vedci teraz zaujímajú o ďalšie skúmanie toho, ako je riadená monoaminilácia histónov závislá od TG2. „Objasnením regulačných mechanizmov TG2 možno získame cenné poznatky o chorobách založených na dysregulácii monoamínergických funkcií vrátane depresie, schizofrénie a Parkinsonovej choroby.“ „Naša práca predstavuje základný výskum, ktorý, dúfajme, povedie k pokročilejšiemu výskumu u ľudí s dôležitými terapeutickými dôsledkami,“ uzavrel Dr. Maze.
