Forskare vid Duke-NUS Medical School och University of California, Santa Cruz, har upptäckt hemligheten bakom hur vår inre klocka regleras. De fann att denna regulator sitter precis i bakänden av kaseinkinas 1 delta (CK1δ), ett protein som fungerar som pacemaker för vår inre biologiska klocka eller de naturliga 24-timmarscykler som styr sömn- och vakenhetsmönster och andra dagliga funktioner som kallas den cirkadiska rytmen. Resultaten av studien, som publiceras i tidskriften PNAS, kan bana väg för nya metoder för att behandla störningar som är relaterade till vår inre klocka.

Aktuell forskning

CK1δ reglerar dygnsrytmen genom att märka andra proteiner som är involverade i vår biologiska klocka för att optimera tidpunkten för dessa rytmer. Förutom att modifiera andra proteiner kan CK1δ själv taggas, vilket förändrar dess egen förmåga att reglera de proteiner som är involverade i att styra kroppens inre klocka. Tidigare forskning har identifierat två olika versioner av CK1δ, kända som δ1- och δ2-isoformerna, som skiljer sig åt med endast 16 byggstenar, eller aminosyror, precis i slutet av proteinet i en del som kallas den C-terminala svansen. Dessa små skillnader har dock betydande effekter på CK1δ:s funktion.

Även om det var känt att dessa proteiners förmåga att reglera kroppsklockan minskar när de är taggade, visste ingen exakt hur detta sker. Genom att använda avancerade spektroskopiska och spektrometriska tekniker som kan zooma in på ändbitarna fann forskarna att det sätt på vilket proteinerna märks bestäms av deras olika ändbitsekvenser. Carrie Partch, professor vid Howard Hughes Medical Institute och University of California, Santa Cruz Department of Chemistry & Biochemistry, och korresponderande författare till studien, förklarar: ”Våra resultat visar att det finns tre specifika ställen på CK1δ:s svans där fosfatgrupper kan fästa, och dessa ställen är avgörande för att kontrollera proteinets aktivitet. När dessa platser märks med en fosfatgrupp blir CK1δ mindre aktivt, vilket innebär att det är mindre effektivt när det gäller att påverka våra dygnsrytmer. Med hjälp av högupplösta analyser kunde vi identifiera exakt vilka platser som står på spel – och det är verkligen spännande.”

Nya sätt att behandla störningar i dygnsrytmen och en rad olika sjukdomar

Professor David Virshup, Director of the Cancer and Stem Cell Biology Program vid Duke-NUS och medförfattare till studien, studerade detta protein för första gången för mer än 30 år sedan när han undersökte dess roll i celldelningen. Med den teknik som nu finns tillgänglig kunde forskarna äntligen gå till botten med en fråga som hade förblivit obesvarad i mer än 25 år. Forskarna har funnit att δ1-svansen interagerar starkare med huvuddelen av proteinet, vilket leder till en starkare autoinhibering jämfört med δ2. Detta innebär att δ1 regleras i högre grad av sin svans än δ2. När dessa platser muteras eller tas bort blir δ1 mer aktiv, vilket leder till förändringar i dygnsrytmen. Däremot har δ2 inte samma reglerande effekt genom sin svansregion.

Denna upptäckt visar hur en liten del av CK1δ i hög grad kan påverka dess totala aktivitet. Denna självreglering är viktig för att hålla CK1δ-aktiviteten i balans, vilket i sin tur bidrar till att reglera dygnsrytmen. I studien tittade man också på de bredare konsekvenserna av dessa fynd. CK1δ spelar en roll i flera viktiga processer utöver dygnsrytmen, bland annat celldelning, cancerutveckling och vissa neurodegenerativa sjukdomar. Genom att bättre förstå regleringen av CK1δ-aktiviteten kan forskarna öppna nya vägar för behandling av inte bara störningar i dygnsrytmen utan även en rad andra sjukdomar.

Att reglera våra inre klockor är mer än att bota jetlag – dethandlar om att förbättra sömnkvaliteten, ämnesomsättningen och den allmänna hälsan. Denna viktiga upptäckt kan potentiellt öppna nya dörrar till behandlingar som kan förändra hur vi hanterar dessa viktiga aspekter av vårt dagliga liv. Forskarna planerar att ytterligare undersöka hur faktorer i den verkliga världen, såsom kost och miljöförändringar, påverkar markeringsställena på CK1δ. Detta skulle kunna ge insikter i hur dessa faktorer påverkar dygnsrytmen och leda till praktiska lösningar för att hantera störningar.