I stort sett varje cell i människokroppen har en inre klocka. Dessa klockor styrs av en central klocka i hjärnan. I en normal, biologisk process som kallas synkroni samordnar den centrala klockan dygnsrytmen i kroppen så att varje cell och vävnad känner igen samma yttre tid på dygnet. Att känna till den lokala tiden hjälper våra kroppar att reglera viktiga processer, till exempel när vi ska sova och vara vakna, när vi ska äta och vilken temperatur vi ska hålla, liksom många andra viktiga funktioner.

Men en dödlig inkräktare håller tiden på samma sätt. Glioblastom är en aggressiv, obotlig hjärntumör som är den vanligaste maligna hjärntumören hos vuxna. Ny forskning från Washington University i St Louis visar att glioblastom har en inre klocka och synkroniserar sin dygnsrytm med sin värds – och drar nytta av dess rytm. På så sätt växer hjärntumörer som svar på värdens dagliga frisättning av steroidhormoner som kortisol.

Hur glioblastomtumörer reagerar på ett läkemedel

WashU-forskarna upptäckte att blockering av dygnsrytmsignaler dramatiskt bromsar glioblastomets tillväxt och sjukdomsutveckling. Denna process fungerade både i celler i en odlingsskål och i tumörbärande djur, vilket framgår av en studie som publicerats i Cancer Cell. ”Glioblastom styrs av hormoner som utsöndras av samma centrala klocka i värden som ställer in kroppens regelbundna dygnsrytm”, säger Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor och professor i biologi vid Arts & Sciences, huvudförfattare till studien. ”Genom att blockera den dagliga ökningen av glukokortikoidsignaleringen frikopplas glioblastomets dygnsrytm från värdens, och sjukdomsprogressionen bromsas dramatiskt hos tumörbärande möss.””Vår tidigare forskning hjälpte oss att se ett mönster”, säger Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, studiens försteförfattare. ”Oavsett om vi tittade på kliniska data, celler från patienter eller möss med glioblastom-modelltumörer, fungerade kemoterapin alltid bäst under normala vakna timmar. Detta ledde oss till tanken att dessa tumörer visste vilken tid på dygnet det var utomhus.”

Resultaten är viktiga, delvis eftersom de påverkar hur glioblastomtumörer reagerar på ett läkemedel som kallas dexametason (DEX). DEX är en syntetisk steroid som ofta ges till glioblastompatienter för att minska hjärnödem efter strålning och kirurgi. Denna studie visade att administrering av DEX på morgonen främjar tumörtillväxt hos möss, medan administrering på kvällen hämmar tillväxten.

Under många år har användningen av DEX vid glioblastom varit kontroversiell, med studier som visat antingen tillväxtfrämjande eller tillväxthämmande effekter”, säger Gonzalez-Aponte. Med vetskapen om att glioblastom har en dygnsrytm undrade forskarna genast om tidpunkten på dygnet då DEX administreras kunde förklara dessa olika resultat, och det verkar som om det gör det.

Att ställa in klockan

Varje dag, strax innan en människa eller ett djur vaknar – som svar på ljus och andra miljöbetingade signaler – skickar hjärnan en signal till binjurarna om att frisätta en kraftig ökning av steroidhormoner som kallas glukokortikoider. Dessa hormoner är inblandade i den välkända kamp- eller flyktreaktionen. Men de reglerar också en mängd viktigare biologiska processer, bland annat ämnesomsättningen och immunförsvaret. Under normala förhållanden stiger glukokortikoidnivåerna dramatiskt varje dag innan vi vaknar”, säger Gonzalez-Aponte. Hon och Herzog antog att glioblastomet reagerar på denna tillförlitliga dagliga glukokortikoidexplosion för att synkronisera sin klocka med sin värds.

För att testa denna idé ville Gonzalez-Aponte först se om hon kunde störa en tumörs känsla av tid genom att återställa värdens dygnsrytm. Hon placerade tumörbärande möss i burar som kunde göras ljusa eller mörka med hjälp av en timer. Genom att tända lamporna vid olika tidpunkter lurade Gonzalez-Aponte mössen att anta ett omvänt schema. Hon kunde se att det fungerade genom att se när mössen började springa i sina hjul varje dag.

När mössen anpassade sig till sina nya, omvända scheman övervakade forskarna cancercellerna i tumörerna i deras hjärnor för att upptäcka förändringar. De använde en ny metod för att kartlägga uttrycket av klockgener i cancercellerna hos de fritt rörliga mössen – och samlade in data varje minut under flera dagar. Forskarna observerade att två klockgener i cancercellerna, Bmal1 och Per2, ändrade sina scheman när mössen ändrade sina scheman. De fann att Bmal1 och Per2 gör samma sak som musen i hjulet. Det vill säga att cancercellerna resynkroniserar sin dygnsrytm när musen resynkroniserar sin rörelseaktivitet. På samma sätt förblev tumörerna synkroniserade med värden när mössen vaknade och sov enligt sina egna dygnscykler utan några tidsmässiga ledtrådar från omgivningen.

Vad detta innebär för behandlingen

Glukokortikoider är bara en av de cirkadiska signaler som har visat sig synkronisera klockor i celler i kroppen. Glukokortikoider är dock viktiga i samband med cancerbehandling eftersom syntetiska versioner av dessa steroidhormoner ibland används i höga doser för att behandla symtom som uppstår hos cancerpatienter efter operation och behandling. DEX är en av dessa syntetiska glukokortikoider. Det ges ofta som tillägg till kemoterapi och kan ges till glioblastompatienter för att minska hjärnödem som uppstår efter kirurgi och strålning. Trots den utbredda användningen fortsätter läkare och forskare att rapportera blandade resultat med DEX. Vissa studier har visat att DEX har tumörhämmande effekter, medan andra har visat att DEX främjar proliferationen av glioblastomceller. Gonzalez-Aponte och Herzog antog att om glioblastom har sin egen tillförlitliga dygnsrytm, så skulle dess respons på DEX – ett syntetiskt glukokortikoidhormon – kunna variera beroende på när på dygnet DEX administreras.

De utformade en serie ytterligare experiment som visade att glukokortikoider främjar eller hämmar tillväxten av glioblastomceller beroende på tid på dygnet. Hos möss med glioblastoma hjärntumörer fann forskarna att tumörstorleken ökade signifikant när DEX administrerades på morgonen jämfört med på kvällen eller som kontroll. Dessa fynd hos möss har konsekvenser för användningen av glukokortikoider som DEX i kliniken. Ytterligare forskning behövs för att avgöra om det finns tider på dygnet då DEX kan användas för att minska hjärnödem utan att främja tillväxten av glioblastom. Forskarna använde data från en allmänt tillgänglig cancerdatabas och fann att glioblastompatienter tenderar att leva 60% längre om deras tumör uttrycker mindre glukokortikoidreceptor. Detta uppmuntrar dem att genomföra kliniska prövningar som syftar till att undvika DEX-behandlingar på morgonen.