Den molekylära mekanism som ligger bakom hjärtinfarktens varierande svårighetsgrad beroende på tid på dygnet har upptäckts av forskare vid UTHealth Houston. Detta kan bana väg för innovativa behandlingar som anpassar sig till den naturliga dygnsrytmen. Resultaten av studien publicerades i Nature.
Hur tiden på dygnet påverkar svårighetsgraden av en hjärtattack
Tidigare forskning har visat att hjärtskadornas allvarlighetsgrad efter en akut hjärtinfarkt varierar beroende på tid på dygnet, där hjärtinfarkter på morgonen leder till allvarligare skador och sämre resultat. Orsakerna till dessa skillnader har dock tidigare varit oklara. ”Om du får en hjärtinfarkt på morgonen är det mer sannolikt att du drabbas av dödliga hjärtarytmier eller hjärtsvikt och dör. Frågan vi ställde oss var: ”Varför?””, säger Dr. Holger Eltzschig, PhD, huvudförfattare och ordförande och professor vid avdelningen för anestesiologi, intensivvård och smärtlindring vid UTHealth Houston’s McGovern Medical School.
Forskarna identifierade en interaktion mellan två proteiner, BMAL1 och HIF2A, som en nyckelfaktor för skillnaderna mellan olika dagar i hjärtskadans svårighetsgrad efter en hjärtinfarkt. BMAL1 är ett centralt protein i den cirkadiska rytmen som ansvarar för att reglera biologiska processer som sömn- och vakenhetscykler, ämnesomsättning och hormonfrisättning. HIF2A hjälper kroppen att anpassa sig till hypoxi – låga syrenivåer – genom att stimulera produktionen av röda blodkroppar, främja tillväxten av nya blodkärl och förbättra cellöverlevnaden under syrefattiga förhållanden. Hjärtattacker inträffar när blodflödet till hjärtat blockeras och muskeln börjar dö på grund av syrebrist. Forskarna upptäckte att interaktionen mellan BMAL1 och HIF2A reglerade mushjärtcellernas reaktion på låga syrenivåer efter en hjärtinfarkt och därmed modulerade hjärtats reaktion på skadan. I den prekliniska studien fann forskarna att hjärtattacker som inträffade runt kl. 03.00 resulterade i större skador på hjärtat, inklusive större infarktstorlek och en ökad risk för hjärtsvikt. Hjärtinfarkterna som inträffade runt kl. 03.00 var mindre allvarliga och hjärtat hade bättre förmåga att anpassa sig till de låga syrenivåerna och främja en effektiv läkning.
Utveckling av nya terapeutiska strategier
Forskningen visade också att proteinerna BMAL1 och HIF2A riktar in sig på en specifik gen, amphiregulin (AREG), som spelar en viktig roll för att reglera omfattningen av hjärtskadan under dagen. Genom att specifikt rikta läkemedel mot signalvägarna BMAL1 och HIF2A-AREG kunde forskarna uppnå ett betydande skydd för hjärtat, särskilt när behandlingen tidsinställdes så att den sammanföll med kroppens dygnsrytm. Enligt Eltzschig måste man i framtida kliniska prövningar undersöka om det kan förbättra utfallet för patienterna om behandlingen anpassas till kroppens inre klocka. ”Den här upptäckten öppnar nya vägar för behandling av hjärtinfarkt genom att ta hänsyn till tidpunkten för läkemedelsadministrering”, säger Eltzschig, som är John P. and Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair vid McGovern Medical School.
”Våra resultat understryker potentialen i att använda riktade läkemedel mot dessa proteiner för att minska svårighetsgraden av hjärtinfarkt när de administreras vid specifika tidpunkter. På samma sätt skulle patienter som genomgår hjärtkirurgi kunna dra nytta av sådana läkemedel, som hypoxia-inducible factor activator vadadustat, när de administreras före operationen.” I forskargruppen ingick Kuang-Lei Tsai, PhD, biträdande professor, och Tao Li, PhD, postdoktor och medförfattare, från institutionen för biokemi och molekylärbiologi vid McGovern Medical School. Med hjälp av högupplöst kryoelektronmikroskopi kunde de belysa de detaljerade strukturella interaktionerna mellan BMAL1 och HIF2A för att stödja den framtida utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot BMAL1-HIF2A-komplexet. Detta arbete gav det första direkta molekylära beviset för deras komplexbildning och gav viktiga insikter som kan vägleda utvecklingen av nya terapeutiska strategier, enligt Eltzschig.
